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喹诺酮类药物不良反应、发生机制及其临床处理 【诸慧,肖忠革,金剑,金芝贵】 喹诺酮类药物为人工合成的一类抗菌药,由于该类药物抗菌谱广,抗菌效果佳而在临床上被广泛使用。近年来喹诺酮类药物的不良反应发生率呈现逐年上升的趋势,据上海市药品不良反应监测中心公布的2007年上海药品不良反应监测数据显示,在14 000余例药品不良反应( adverse drug reaction, ADR)报道中,抗菌药物占据首位,而其中又以喹诺酮类药物为主,共2 880例。本文对喹诺酮类药物所产生的ADR的临床表现、发生机制及其临床处理综述如下。 1　喹诺酮类药物不良反应的临床表现 1. 1　消化系统　通常情况下,此类ADR为可逆、易耐受。临床主要表现为恶心、呕吐, 腹痛、腹泻、食欲减退, 发生率为1%～5%。田春华等[ 1 ]曾报道环丙沙星引起了胰腺炎。 1. 2 　中枢神经系统　临床症状主要有头晕、头痛,发生率为1%～2% ,失眠、烦躁不安等。失眠多见于氧氟沙星与氟罗沙星较大剂量服用时,但可逆不影响治疗。严重时可发生精神症状,如视听异常、惊厥、抽搐、癫痫和锥体外系症状等,发生率约为1. 8% ,临床上女性比男性发生率要高, 45岁以下患者的发生率要高于45岁以上者[ 2 ] 。因此当患者为女性或45岁以下时应注意观察用药期间的中枢神经系统的各种表现。 1. 3　软骨和肌腱反应　在动物实验中发现喹诺酮类药物可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限,在对大鼠的动物实验中,骨关节受损以萘啶酸(最强) 氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星。喹诺酮类药物对肌腱也有所损伤,王浴生等[ 3 ]曾经报道,1名17岁纤维囊肿患者服用培氟沙星800mg/d,连续3个月,发生关节痛。另外,从1997 ～2005年,美国食品药品管理局( FDA)得到的与肌腱损伤有关的喹诺酮类药物的ADR报告共794例,其中258例为肌腱炎, 262例为肌腱断裂,其余274例为其他肌腱损伤。 1. 4　肝功能损害　喹诺酮类药物对肝功能的损害表现为可使GOT、GPT、ALP、TG、TP和LDH等生化指标异常升高,亦可见巩膜和皮肤黄染,偶见肝炎、胆汁滞留或肝衰竭。其中以曲伐沙星的肝毒性最明显, FDA已对药作出严格限制[ 4 ] 。 1. 5　肾功能损害　其主要表现为BUN 和血清肌酐值上升,012%～0. 3%的患者服用此类药物时血肌肝轻度升高,严重的可引起结晶尿、血尿、间质性肾炎,甚至可诱发急性肾功能衰竭,例如使用替马沙星就有发生溶血性尿毒症报道[ 5 ]。 1. 6 心脏毒性　喹诺酮类药物的心脏毒性临床主要表现为QT间期延长,引发心律失常、尖端扭转型室性心动过速。心脏毒性与用药剂量有关,与性别亦有关联,通常女性较男性易发生QT间期延长。其中以司帕沙星QT间期延长时间最长为14ms。格帕沙星发生率最高,此药已从市场上撤销[ 6 ]。 1. 7　过敏反应　常见的临床表现为红色丘疹,多于用药后3d左右出现,皮疹、急性荨麻疹,严重的过敏反应有喉头水肿、剥脱性皮炎、药疹、过敏性休克,甚至可导致死亡。据报道,有患者在胆总管手术后,给予诺氟沙星0. 2g口服, 4min后出现过敏性休克[ 7 ] 。杨晓等[ 8 ]对喹诺酮类药物致过敏性休克的文献分析表明,以环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星发生率最高;给药方式以静脉注射发生率最高。主要发生于用药30min内,即速发型过敏性休克,但也有第2次、第3次用药后才发生,即迟发型过敏性休克。 1. 8 　光敏性皮炎　据国家药监局统计从1985年至今,有12种喹诺酮类药物因严重的ADR而停用或限制使用,其中7种是强光毒性引起的占58. 3% ,说明随着喹诺酮类药物的广泛使用,此类ADR需引起临床的密切关注。其中以司帕沙星的光毒性发生率较高,加替沙星和莫西沙星光毒性较弱,此类ADR在女性患者中较多见。 2　喹诺酮类药物ADR的发生机制及临床处理 根据Davies分类法,ADR可分为A型(量变型异常)和B型(质变型异常) , A类ADR的发生多与化学结构有关,而B类ADR则与患者和药物的异常性有关。临床应根据不同类型的ADR采取不同的处理方法。 2. 1A类不良反应的发生机制及临床处理 2.1.1胃肠道系统的损伤:有恶心、腹痛、腹泻等,可能是与喹诺酮类药物分子结构中的喹酸对胃肠道的刺激有关,因此应避免空腹服用喹诺酮类药物。通常消化系统的ADR与剂量有关,减少剂量或者停药, ADR可得到缓解,此外也可应用铋剂及H2 受体拮抗剂进行治疗。 2. 1. 2 神经系统不良反应:可能是由于该药具有脂溶性,组织渗透力强,脑脊液中浓度高,并抑制脑内抑制性递质γ - 氨基丁酸与其受体结合,不仅使γ - 氨基丁酸从自主神经末梢释放减少,而且可竞争抑制γ - 氨基丁酸与突触后受体的结合,从而增加中枢神经系