人工合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌药 人工合成抗菌药 喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 其他合成类抗菌药 抗菌增效剂 硝基呋喃类药物 硝基咪唑类药物 喹诺酮类（ quinolones ） 含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药 喹诺酮类药物分为四代 第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡哌酸 仅对革兰阴性菌具有中等抗菌活性，仅用于泌尿道和肠道感染 第三代（八十年代）诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星（早期氟喹诺酮类） 对革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉素族，达到第一、二代头孢菌素的疗效 喹诺酮类（ quinolones ） 喹诺酮类药物分为四代 第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星（新氟喹诺酮类） 抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长t1/2，综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素 第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星 增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的综合临床疗效已经达到或超过β内酰胺类抗生素 喹诺酮类（ quinolones ） 喹诺酮类（ quinolones ） 构效关系 在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、 C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类 增强抗菌活性：C6引入氟 扩大抗菌谱：N1环丙基(支、衣，环丙、司氟、莫西、加替沙星)；C7哌嗪环(铜绿、金葡，诺氟、环丙、依诺沙星) 提高药物的脂溶性：C7甲基哌嗪环(F、穿透，氧氟、左氧氟沙星)； C7甲基哌嗪环及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟罗沙星) 喹诺酮类（ quinolones ） 构效关系 与金属离子络合而降低口服F：C3羧基、C4羰基易与食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子络合影响药物胃肠吸收；但又是DNA 回旋酶 -DNA-喹诺酮三元复合物的必需基团。 光敏反应：C8氯或氟(司氟、氟罗、洛美沙星)； C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星) 中枢神经系统毒性: 与C7取代基团有关；与茶碱或NSAID合用时易出现 喹诺酮类（ quinolones ） 体内过程 吸收：口服吸收好。食物一般不影响药物的口服吸收，但可使达峰时间延迟。与富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低药物的生物利用度 分布：血浆蛋白结合率均较低 。组织和体液中药物分布广泛，肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物浓度均高于血药浓度。但是，脑脊液、骨组织和前列腺液中的药物浓度低于血药浓度 喹诺酮类（ quinolones ） 消除：药物的消除方式互不相同。培氟沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄。氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以原形经肾脏排出。其他多数药物肝、肾消除两种方式均同等重要。 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌作用 第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗菌谱广，杀菌浓度相当于最低抑菌浓度 (MIC) 的2～4倍 第一代：抑制部分G-细菌感染，抗菌谱窄 第二代：对G-杆菌有较强的作用，对G+菌也有一定的抗菌活性 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌作用 第三代：抗菌谱广,抗菌作用增强 对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等具有较强的抗菌作用 对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作用 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌作用 第四代抗菌作用更强，保留对多数G+菌和G-菌的良好抗菌活性，对G+菌的作用进一步增强 对结核分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原体的杀灭作用进一步增强 特别提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属的抗菌活性 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌作用特点 对大多数需氧革兰阴性菌具有相似而良好的抗菌活性，某些品种对铜绿假单胞菌活性增强 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用 某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌机制 G- 喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡 G+ 喹诺酮类药物作用于拓扑异构酶Ⅳ,通过抑制该酶，阻碍DNA复制后期姐妹染色体的分离 喹诺酮类（ quinolones ） 喹诺酮类（ quinolones ） 喹诺酮类（ quinolones ） 抗菌机制 诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应 喹诺酮类（ quinolones ） 耐药性及产生机制 gyrA基因突变，引起细菌DNA回旋酶A亚基