Th1、Th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达.doc

　　Th1、Th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达 目前的研究认为,乙型肝炎的发病与转归与细胞免疫机制密切相关,细胞免疫包括单核＿巨噬细胞、ＮＫＴ细胞等参与的先天性细胞免疫和Ｔ淋巴细胞参与的获得性细胞免疫。两类细胞免疫的细胞都通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。近年又发现这些细胞因子与Ｔｈ1/Ｔｈ2细胞亚型有密切关系。 1　概　述 1. 1 Ｔｈ细胞 Ｔｈ细胞即辅助性Ｔ淋巴细胞,前体Ｔｈ0细胞可分化为Ｔｈ1/Ｔｈ2两个优势亚型。Ｔｈ1亚类细胞促进细胞免疫,对细胞毒性Ｔ细胞(ＣＴＬ)的功能有辅佐作用;但Ｔｈ2亚类细胞则对Ｔｈ1细胞有抑制作用,它抑制细胞免疫,增强体液免疫。在病毒性肝炎感染中,Ｔｈ1类细胞有利于病毒的清除而Ｔｈ2类细胞主要与组织损伤及慢性化有关。 Ｔｈ1与Ｔｈ2都来自共同的前体细胞Ｔｈ0,Ｔｈ0能分泌它们分泌的所有细胞因子。Ｔｈ1、Ｔｈ2细胞有其各自特异分泌的细胞因子和特异表达的细胞因子受体,如Ｔｈ1细胞分泌ＩＬ-2、ＩＦＮ-γ、ＴＧＦ-β等,Ｔｈ2分泌ＩＬ-4、ＩＬ-5、ＩＬ-6、ＩＬ-10等,特异性细胞因子受体如ＩＬ-12、ＩＬ-18、ＩＦＮ-γ受体都只在Ｔｈ1/Ｔｈ2的其中一种上表达。 Ｔ细胞因子分泌的变化总是与Ｔｈ1/Ｔｈ2亚型的转换相伴随, 当Ｔｈ1或Ｔｈ2占优势时,表现为其特异分泌的细胞因子水平变化,细胞因子反过来作为两类细胞的自分泌生长调节因子促使Ｔｈ0向自身分化,抑制Ｔｈ0向对方分化。细胞因子水平和Ｔｈ1/Ｔｈ2优势亚型两者互相影响、互为因果。另外,还有研究发现抗原提呈细胞（ＡＰＣ)如树突细胞(ＤＣ)、巨噬细胞等分泌的ＩＬ-1、ＩＬ-12、ＩＬ-18等细胞因子也作为Ｔｈ细胞的生长调节因子调节Ｔｈ细胞的功能。 这些与Ｔｈ细胞相关的细胞因子密切影响着ＨＢＶ对组织细胞的损伤,病毒清除和疾病的慢性化,并为乙型肝炎的治疗提供新的靶点。 1. 2　细胞因子网络　细胞因子是由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生的多肽类因子,具有广泛的生物学活性,包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和细胞杀伤效应,促进炎症过程等。当病毒侵袭肝脏时,会激活机体的免疫系统,刺激巨噬细胞释放一系列细胞因子,各种细胞因子在机体内构成统一的网络,相互协调又相互拮抗,保护机体,抵抗侵袭,保持机体正常的免疫应答。如果某种细胞因子产生或其受体表达异常,无论是亢进还是缺乏,都会导致病理性改变或加重炎症、坏死或促进炎症慢性化。 1 .3　参与肝脏疾病的细胞因子分类： ①致炎细胞因子,如ＴＮＦ-α、ＩＬ-1、ＩＬ-2、ＩＬ-18等; ②抗炎细胞因子,如ＩＬ-1受体拮抗剂、可溶性ＩＬ-1受体Ⅱ、ＴＮＦ受体和ＩＬ-10等; ③致纤维化细胞因子,如转化生长因子β(ＴＧＦ-β)、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子等; ④抗纤维化细胞因子,如肝细胞生长因子、ＩＦＮ-γ等; ⑤参与坏死和凋亡的细胞因子,如ＴＮＦ、ＴＮＦ受体ｐ55和ｐ75及细胞死亡受体(Ｆａｓ和ＦａｓＬ)等。 1 .4　Ｔｈ1及Ｔｈ2细胞因子　ＣＤ+4辅助性Ｔ细胞按其产生细胞因子的模式和生物功能的不同,将其主要分为两类,即Ｔｈ1和Ｔｈ2,Ｔｈ1细胞主要产生ＩＬ-2、ＩＦＮ-γ、 ＴＮＦ-α,介导细胞免疫,用于宿主的抗病毒免疫,包括ＣＴＬ的生成、自然杀伤(ＮＫ)细胞的活化等,促进细胞免疫反应。Ｔｈ2细胞主要产生ＩＬ-4、ＩＬ-5、ＩＬ-6、ＩＬ-10和ＩＬ-13,介导体液免疫,这些细胞因子可以抑制上述免疫效应器的功能,抑制Ｔｈ1因子的产生,并促进体液免疫反应。Ｔｈ1、Ｔｈ2细胞亚群之间的比例失衡是导致慢性乙肝发病的重要因素。在正常情况下,二者处于平衡状态,当乙肝病毒(ＨＢＶ)感染后,Ｔｈ1细胞因子水平降低,Ｔｈ2细胞因子水平升高,打破这一平衡,使ＨＢＶ感染得以持续存在。 2　Ｔ细胞亚群、细胞因子与肝损伤 2. 1　肝细胞破坏机制　机体感染ＨＢＶ后,病毒在宿主细胞内复制,产生病毒蛋白,细胞内的主要组织相容性复合体(ＭＨＣ-Ⅰ)类分子选择性地与之结合,并输送到细胞表面形成复合物,此复合物被Ｔ细胞特异性抗原(ＴＣＲ)所识别,激活ＣＤ+8细胞,产生穿孔素和颗粒酶,将靶细胞破坏,这是ＨＢＶ引起肝细胞损伤的主要原因,也是机体清除细胞内病毒的主要机制。ＨＢＶ感染初期ＨＢＶ特异性ＣＤ8+Ｔ细胞能完全清除ＨＢＶ而不引起免疫损伤,随ＣＤ4+Ｔ细胞数目下降,特异性ＣＤ8+Ｔ细胞数目减少、非特异性ＣＤ8+Ｔ细胞却多,破坏肝细胞引起肝脏损伤。 2. 2　慢性乙肝Ｔ细胞亚群变化　慢性乙肝患者外周血中,T细胞总数减少,ＣＤ4+细胞减少,ＣＤ4+/ＣＤ8+值下降,ＣＤ+8细胞上升,增加的ＣＤ8+细胞一般认为主要是ＴＣ[4]。肝脏病理显示在汇管区、汇管周围区和肝小叶内,可见ＣＤ8+和ＣＤ4+淋巴细胞浸润,在碎屑样坏死