离子通道病研究生-培训课件.ppt

5、人类基因组计划对离子通道研究的影响 人类基因组计划通过发现新的受体、新的通道亚基、相关分子伴侣和互作蛋白来影响通道的研究，有助于发现特殊受体或通道家族的亚基。 蛋白质组技术将会对研究通道蛋白的相互作用起到重要作用（蛋白质网络），有助于理解通道的结构及调节。 6、通道病治疗过程中，最关键问题是什么？ 重视靶通道的调节，而不仅仅关注通道本身。 通过干预通道调节来改变通道门控、活性、转运和失活，而不是仅限于直接结合通道蛋白的药物设计和研究，这样可避免通道功能的过度增强和完全抑制而产生不良后果。 7、动物模型在离子通道研究中的地位 人类和动物明显不同，人类电生理与鼠有明显差异（通道类型、通道密度大不相同） 大的动物模型与人类较为相似，任何动物模型获得的结果均需校正，最终应采取唯一的金标准－－人类模型 8、离子通道可以直接作为治疗靶点吗？ 对于广泛分布的通道蛋白，不适宜作治疗靶点，然而许多通道或通道伴随蛋白在组织和细胞上分布相当局限。 尽管通道的分布是广泛的，但选择性分布的药物同样可以达到选择性作用的目的。 9、未来研究中，哪些问题要突出解决？ 单个兴奋细胞离子通道与整体功能一致性 通道的选择性、门控机制、通道伴随蛋白的调节机制研究 结构/功能关系的阐明、连接通道蛋白的骨架蛋白的鉴定及其靶点的研究 通道的细胞生物学（包括通道的复杂装配及转运、通道引起的局部化学信息的改变） 实验室相关研究内容 温度对钾离子通道KCNQ2/KCNQ3结构和功能的影响 　研究发现KCNQ钾离子通道在热应激状态下的表达及功能变化，提示KCNQ在调节神经系统兴奋性方面发挥重要作用，且特异性KCNQ调节剂有望成为治疗神经疾病候选药物。 研究工作一 I. Production II. Processing III. Conduction IV. Gating Molecular Mechanisms of Channel Disruption Channelopathies 　　　揭示Kv1.3钾离子通道参与自身免疫疾病多发性硬化症的免疫调节机制，证实钾离子通道Kv1.3在效应记忆T淋巴细胞的活化过程中起关键作用，使得Kv1.3钾通道成为潜在的治疗靶点。 Kv1.3钾离子通道在神经自身免疫疾病中的作用机制研究 研究工作二 蝎活性多肽对神经系统自身免疫疾病治疗作用 　　　基于我国丰富蝎毒素资源，利用特异作用于Kv1.3钾通道的多肽毒素解析膜通道及受体结构－－功能，进一步揭示神经系统自身免疫疾病发病机制，发现药物作用新靶点，研制创新药物。 致 谢 * Introduced in 1980, the patch clamp technique has become the most widely used electrical technique for measuring ion channels. Its inventors, Neher and Sakmann, won a Nobel prize for this work. * * * * * * * * * Non-functional mutants are inserted into the cell membrane 2.5 ACh受体通道病 Structure of nicotinic acetylcholine receptors 常染色体显性夜间额叶癫痫 患者常在睡眠或有睡意时发作，运动障碍、呻吟、尖叫或精神运动障碍是发作特点。 位于染色体20q13.2-13.3的神经元烟碱型ACh受体通道?亚型基因突变产生结构和功能改变，导致神经元兴奋性增强。 先天性肌无力综合征 患者具有出生时呼吸和喂养困难或视觉、嗅球综合征，位于染色体2q及17p的?、?、?等乙酰胆碱受体亚单位基因发生突变。 分类： 突触前缺陷（影响ACh释放的数量及速率） 突触缺陷（终板乙酰胆碱酯酶缺陷） 突触后缺陷（ACh受体缺陷或动力学异常） 3、钾离子通道及癫痫 3.1钾通道空间结构测定 The four main classes of potassium channel 3D Structure of Potassium channel 钾离子的选择性过滤 3D Structure of Potassium channel ---Ca2+-gated channel Nature, 2002, 417: 3D Structure of Potassium channel ---Inward rectified channel Science, 2003, 300: 1922 3D Structure of Potassium channel