非酒与精性脂肪肝病发病机制的研究进展.doc

非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展 【摘要】 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前临床上最为常见的肝病之一, 其病因及发病机制均复杂, 胰岛素抵抗(IR)、氧化应激与脂质过氧化物可能是其病因的关键环节，其他因素如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子等多种脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改变及纤维化的过程中发挥了重要作用。有关这方面的研究很多,文章对此作一阐述。 【关键词】 非酒精性脂肪肝病;胰岛素抵抗;游离脂肪酸 　非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。病程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化，最后可能演变成肝硬化和肝癌。随着社会经济的发展，人民生活水平的日益提高，NAFLD的发病率逐年增加，已成为一种危害人类健康的常见的慢性肝脏疾病。全球流行病学调查表明，成人的NAFLD发病率为20%～33%，肥胖或2型糖尿病患者中NAFLD发病率达到75%[1，2]。近年来，我国的NAFLD发病率明显上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。为了有效防治NAFLD的发生，目前对其研究很多，但NAFLD发病具体机制尚未清楚，本文对近年来在NAFLD发病中IR和氧化应激及脂质过氧化损伤等方面的作用综述如下，旨在探讨NAFLD的发病机制。 　　1二次打击理论 　　目前认为，NAFLD最常见的3个相关因素为肥胖、血脂紊乱、2型糖尿病，与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴，其“共同土壤”就是胰岛素抵抗(insulin-resistance， IR) [1~3]。IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。现代研究提出的有关NAFLD发病机制的“二次打击”或“多重打击”理论认为[3~5]，IR导致肝脏的脂肪沉积，成为NAFLD发病中的首次打击;而在此基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤，成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏的炎症。脂肪性肝炎的持续存在，即炎症-坏死的循环，或其它因素的打击，造成肝脏细胞外基质的合成大于降解，从而形成进展性纤维化。 　　1.1IR与NAFLD的关系脂代谢紊乱、IR及NAFLD之间存在着一个复杂因果关系，IR在NAFLD的发病过程中起着重要作用。在临床研究中发现[6，7]，NAFLD患者与正常对照组相比，血清胰岛素、胰岛素抵抗指数显著性增高，提示NAFLD患者存在明显的胰岛素抵抗。研究表明NAFLD患者虽有IR，但在不同程度NAFLD患者间无差异，提示IR可能是NAFL的原发病理改变，而非继发性改变，其在NAFLD发病过程中起着重要的作用。IR引起NAFLD的主要原因是脂质过多和高胰岛素血症。IR时脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力减弱，可导致脂肪组织分解释放游离脂肪酸(FFA)增多，并进入肝脏组织，同时进食后的脂质也以脂肪酸的形式被肝脏摄取，使肝脏甘油三酯(TG)的合成明显增多，TG在微粒体转运蛋白(MTP)催化的反应中，与载脂蛋白B100(ApoB-100)结合转化为极低密度脂蛋白(VLDL)。当TG的形成超过其输出以及VLDL的合成障碍时，就会影响TG转运出肝，TG便蓄积在肝内[8]，形成脂肪肝。脂肪储存过多的肝脏，血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，肝细胞表面胰岛素受体数目减少且出现受体缺陷，从而使肝细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低。多数报道认为，高TG血症的FFA增多，干扰了胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素作用下降，并产生IR。增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导，减少胰岛素的清除，加重IR[9]。而高胰岛素血症通过增加糖降解，增加脂肪酸的合成，又可减少ApoB-100的合成，增加脂类物质在肝脏的蓄积。以上因素综合作用造成了NAFLD患者出现IR，IR又通过上述机制诱发NAFLD，而形成IR和AFLD之间的恶性循环。 　　1.2氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD 氧应激与脂质过氧化是非酒精性脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素。在肝脏中FFA可能是氧化应激和随后产生脂质过氧化的根源。外源性高脂饮食使血清FFA增加，肝对FFA摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性加快，进而增加了反应性氧化物(ROS)的产出[10]。当肝细胞内ROS的产生及其作用超过抗氧化系统清除能力时便产生氧应激[11]。ROS刺激花生四烯酸的代谢，产生白三烯等类脂质，触发链式过氧化反应产生脂质过氧化物(LPO)如丙二醛(MDA)和4-羟基壬醇。LPO能趋化中性粒细胞(炎症坏死)、刺激肝星状细胞(纤维化)和上调转化生长因子(transforming growth factor TGF-β)，这些物质又可改变线