非酒与精性脂肪肝研究新进展.doc

　　非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。目前，NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，而且有部分患者会进展至终末期肝病，有些与肝肿瘤有关〔1〕。随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升。本文就NAFLD的必威体育精装版研究进展作一综述。 　　1 流行病学特点 　　1.1 危险因素 肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是NAFLD的重要危险因素。肥胖患者NAFLD的患病率比体重正常的人要高出4～6倍〔2〕，而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的可能性及病情严重程度都明显增加〔3〕。在高脂血症患者中，高甘油三酯血症患者较高胆固醇血症患者患NAFLD的危险性更大〔4～6〕。 　　1.2 患病率 NAFLD在各国的一般人群中的患病率为10%～24%，女性的患病率要明显高于男性〔5〕，儿童患病率为2.6%，在肥胖儿童中的患病率为52.8%〔2〕，不同人种的患病率也存在较大差异〔7〕，对于排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高，90%以上都是由于NAFLD引起的。 　　2 发病机制 　　现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论，但还都停留在假说阶段。关于NAFLD发病机制的解释目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”〔8〕：大多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素（诸如遗传、药物等原因）会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗（IR）作为首次打击，引发脂肪变性。脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。在这一过程中IR可能不仅参与首次打击还参与了二次打击之中。有些患者仅仅是单纯的脂肪变性而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病，身体脂肪的分布和抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同可能是产生以上现象的原因。 　　2.1 IR NAFLD通常原发于与IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分，IR是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节〔9〕。IR的分子机制是多方面的：（1）Rad（一种糖尿病相关的基因），它可以调节基本的细胞功能，如生长，分化，膜泡运输和信号转导等；（2）PC1（一种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白），它可以降低胰岛素激活酪氨酸激酶的效果；（3）leptin（瘦素），它可以诱导胰岛素受体底物1脱磷酸；（4）脂肪酸，它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5）肿瘤坏死因子α(TNFα)，可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物1的磷酸化，从而减少胰岛素依糖转运分子Glut4的表达〔10〕。 　　胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR〔11〕。 　　2.2 脂质代谢紊乱 在NAFLD患者中，脂质代谢紊乱比较常见，研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5～6倍。饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加,使肝脏摄取脂肪酸增加,脂肪酸在肝线粒体β氧化减少;极低密度脂蛋白合成和分泌减少,致甘油三酯（TG）转运障碍，游离脂肪酸通过激活信号通路诱导肝细胞发生脂凋亡，使肝细胞的脂质排泄速度受到限制。 　　2.3 氧化应激及脂质过氧化损伤 近年来研究表明，氧化应激引起的改变在NAFLD中起重要作用。氧化应激在脂肪储积的肝脏中增强，反应性氧产物随NAFLD加重而增多。当脂肪细胞内活性氧（ROS）的产生超过超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）、维生素E等组成的抗氧化系统的清除能力时，便产生氧应激导致脂质过氧化损伤〔12〕，使枯否细胞激活并释放肿瘤坏死因子等炎性细胞因子和递质，引起脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死，同时吸引中性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶，形成脂肪性肝炎〔13〕。此外，氧应激可通过形成活性氧，引起肝细胞内蛋白质、DNA和脂质变性并积聚，进而形成Mallory小体并激发自身免疫反应。 　　2.4 细胞因子 瘦素、TNFα、细胞性内毒素等细胞因子均可加速导致脂肪肝患者肝脏的炎症及纤维化进程〔14〕，脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行,由于线粒体DNA (mDNA)缺乏组蛋白及非组蛋白保护,缺乏修复功能,易受细胞内氧自由基等侵袭,导致mDNA的碱基对缺失突变,从而影响肝细胞脂肪代