前列腺素E1在血管病中的临床应用.doc

前列腺素E1在血管病中的临床应用 【摘要】? 前列腺素E1（PGE1）是由血管内皮组织产生的有效的血管舒张剂，具有扩血管、抗炎、抗血小板聚集，保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化等作用，目前在临床上尤其在血管病中应用广泛，本文从PGE1在药理学机制及对其在血管病等方面的应用作一系统性回顾。 【关键词】? 前列腺素E1；细胞保护作用；血管病 前列腺素E1（PGE1）是由血管内皮组织产生的有效的血管舒张剂，可通过刺激腺苷酸环化酶系统直接松弛血管平滑肌。其具有强烈的扩张血管改善血循环，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制炎症反应，改善红细胞的变形性，保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化等作用。随着对PGE1药理机制研究的不断深入，其在临床使用也越来越广泛。目前临床应用较多的为Lipo PGE1，它可减缓PGE1在肺部的快速代谢，并对病变的炎症和痉挛的血管部位具有靶向性[1]，可特异性作用于缺血局部，改善神经功能及脑组织缺血缺氧状况。 ?? 1?? 药理作用机制 ?? 1.1?? 抗血小板聚集?? 可通过抑制血小板释放血栓烷A2（TXA2）抑制血小板聚集，同时可降低血液黏度改善红细胞变形能力从而改变血液流变学。 ?? 1.2?? 扩张血管，改善组织供氧?? PGE1可抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，对血管平滑肌有扩张作用。临床上使用前列腺素来改善低氧区域的组织供氧已有多年。它通过扩张毛细血管壁，抑制血小板聚集，改善红细胞的变形性等机制增加血供，另外还可改善葡萄糖和氧的利用而恢复缺血组织的正常代谢。PGE1有强大的松弛平滑肌的作用，通过特定的G-蛋白耦联受体提高细胞内cAMP含量从而发挥扩血管、抗血小板聚集的作用，还可增加血浆中腺苷含量，使血管扩张，降低白细胞活性，保护内皮细胞，抑制血小板聚集，改善血液流变性质，增加组织供氧。PGE1调节的血管扩张对微循环有双重作用：一方面通过血管扩张增加组织灌注，另一方面可降低微循环血管壁的耗氧量。Iwase等通过对10位健康人的整体皮肤交感神经活性（SNA）和皮肤血流降低百分率（SBF）进行比较发现静脉内注入Lipo PGE1可降低SSNA的血管收缩反应，且该反应与注入剂量相关。 ?? 1.3?? 抑制炎症反应 ?? 1.3.1?? 抑制中性粒细胞（PMN）激活和氧自由基（OFR）、超氧化物的产生?? PGE1通过对PMN多种功能的抑制作用减轻炎症过程。体外应用PGE1能抑制PMN趋化、黏附、聚集、颗粒酶的释放及OFR的产生等多种功能。动物实验亦表明，PGE1通过抑制PMN 的聚集、活化及OFR的产生降低心肌梗死面积。但PGE1要达到抗炎效果常需较大剂量，全身应用时常引起低血压、心动过速等副作用。有证据表明脂质体能有效靶向活化的PMN，增强PGE1对PMN的抗炎作用。研究显示Lipo PGE1可减少自由基的生成，对抗一氧化氮的毒性作用；还可抑制超氧化物的产生。 ?? 1.3.2?? 抑制细胞因子产生及黏附分子表达?? Chuai等研究发现PGE1可抑制脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子（TNF-α）和一氧化氮（NO）的释放，他们认为：（1）PGE1通过EP2-受体－腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶A途径抑制TNF-α的释放；（2）PGE1通过蛋白激酶C途径抑制LPS诱导的NO释放。PGE1还可抑制LTD4释放，并可通过抑制巨噬细胞钙离子内流等途径来抑制细胞因子的产生。国外研究认为低剂量PGE1（20 ng·kg-1·min-1）可降低由手术造成的再灌注损伤引起的炎性细胞因子（IL-6、8）的产生。Nakazawa等研究也证实PGE1可降低IL-6的产生，并能增加PaO2 /FiO2比率。Milcan等也发现PGE1可通过多种机制调节缺血/再灌注损伤，其中包括中性白细胞介入的抑制活性氧簇合成减少脂质过氧化反应。PGE1还可通过激活IP和EP2/EP4受体抑制ICAM-1，B7.2和CD40的表达。在血管内皮细胞中，PGE1可抑制TNF-α诱导的ICAM-1和血管细胞黏附分子-1的表达，从而抑制中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用。Hafez等研究显示，TNF-α可刺激ICAM-1和VCAM-1及P-选择蛋白和E-选择蛋白的表达，PGE1通过抑制TNF-α来发挥对ICAM-1和VCAM-1以及P-选择蛋白和E-选择蛋白的抑制作用，还可直接通过增加内皮细胞cAMP的水平来抑制VCAM-1的表达。此外，PGE1还可调节T细胞和巨噬细胞的炎症细胞活素和免疫功能。 ?? 1.4?? 对血管内皮细胞的保护作用?? PGE1除了抑制血小板聚集外，可抑制血小板、PMN黏附至内皮下膜及超氧负离子的产生。PGE1在多种培养细胞中有抗有丝分裂、抗增殖的作用，可减少胶原和葡萄糖胺聚糖的合成；还可通过cAMP的含量抑制细胞分裂素（丝