09细胞增殖和凋亡机制课件.pptVIP

第十章 细胞增生和凋亡的分子机制 细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡是任何一个多细胞生物在个体发育过程中的三项基本生命活动，相互依存，缺一不可。 细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。 –初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。 –成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。 20世纪70年代Leland Hartwell提出了“细胞周期检验点”（cell cycle　checkpoint）概念。最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞，通过研究他进一步提出了细胞分裂基因的概念，即cdc (cell division cycle)基因。 20世纪80年代Tim Hunt发现周期蛋白 (cyclin)。 1990年，Paul Nurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）。 2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 恶性肿瘤具有两大特征，一是细胞无休止分裂，二是恶性分化(malignant differentiation)。如何使肿瘤细胞停止分裂，并走向死亡(凋亡)和“改邪归正”(诱导分化)是肿瘤治疗的关键问题。 第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增生的分子机制 一、细胞经历细胞周期而增生 细胞周期的稽查点 稽查点(checkpoint) 限制点（restriction point） 细胞周期四个稽查点： G1／S S／G2 G2／M M／G1 二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程 Cyclin 周期素或周期蛋白 Cdk：cyclin-dependent kinase CKI： （一）周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进展 Cyclin：周期蛋白或周期素 1.受生长因子的诱导表达； 2.泛素介导的其蛋白质降解； 3.含有周期蛋白框(cyclin box)的一致性共有序列，是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。 Cyclin box：一段含有约100个氨基酸序列的区域，是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。 Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。 在细胞周期不同时相中，不同的cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。 CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、细胞结构蛋白等，具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。 （二）CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性 Cyclin-dependent kinase inhibitors CKI分两类： 1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族 有P15、P16、P18、P19等。 抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合，及其复合物的激酶活性。 2.Cip/Kip家族 Cytokine-inducible protein/kinase interacting protein 有P21、P27、P57等。 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物； 与Cyclin-Cdk复合物结合，抑制它们的活性。 （三）Rb蛋白与转录因子E2F-DP1的结合对G1期产生负调节作用 Retinoblastoma protein (pRb or Rb) Pocket protein family consists of three proteins：RB（P105RB）、P107和P130。 （四）使Cdk磷酸化和去磷酸化的酶也调节Cdk的活性 （五）泛素-蛋白酶体介导蛋白质降解也起调节细胞周期的作用 短命蛋白通过多泛素化途径降解，如Cyclin、P21、P27、E2F、Weel等。 参与细胞周期调控的泛素连接酶至少有两类 SCF（skp1-cullin-F-box protein，三个蛋白构成的复合体）负责将泛素连接到G1/S期周期蛋白（D、E）和p21、p27、E2F、Weel上； APC(anaphase promoting complex)负责将泛素连接 到M期周期蛋白（A、B）上。 三、调控蛋白协同作用调控细胞周期 （一）Cdk4/6和Cdk2的活化是限制点处调控的关键 （二）Cdk1活化是G2M关卡处关键调控因素 CyclinB在G1后期胞浆中合成，并在胞浆-胞核间穿梭，在核内与Cdk1结合形成复合物也加入穿梭行列，此时Cdk被磷酸化，无活性。 在G2-M转折，Cdc25C被活化，使Cdk1