胆道阻塞后大鼠肝脏中法尼酯衍生物X受体基因表达变化及意义.pdfVIP

构与功能研究进展，人们发现FXR的激动剂和拮抗剂可通过干预胆汁酸 的合成、转运和吸收，治疗胆汁淤积性肝病。目前己知的FXR有效内源 性配体有：鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，LCA)、脱氧胆酸(desoxycholicacid，DCA)和胆酸(cholicacid，CA)， 而又以CDCA激活作用最明显。 阻塞性黄疸(简称阻黄)是由肝内、外胆管的机械性损伤使胆汁酸在肝 内瘀积所导致的全身多系统临床病症。阻黄时，由于胆汁酸不能排出肠道， 使正常胆汁酸肝肠循环受阻，血清中胆汁酸含量升高，刺激FXR表达上 调。近来发现，胆道阻塞后，随阻塞时间的延长，FXR表达减弱。因此， 研究胆道阻塞后肝脏中的FXR基因表达，搞清胆道阻塞过程与FXR表达 的变化关系，对阻塞性黄疸的临床治疗具有十分重要的意义。 目的：探讨应用FXR药物治疗肝胆疾病的可行性，证明FXR作为治 疗阻塞性黄疸疾病的新型药物靶点，发现FXR靶基因的新型激动剂，为 治疗胆汁淤积性疾病奠定了实验基础。 方法：通过建立大鼠胆管阻塞模型，观察大鼠胆管阻塞1d、3d、7d和 14d四个时段的肝脏组织形态学改变；检测这四个不同时段的大鼠血清丙 中文摘要 疫组化方法观察大鼠胆管阻塞不同时段的FXR表达变化，同时利用上述 方法研究CDCA在大鼠胆管阻塞进程中的作用。 结果：大鼠胆管阻塞后，随时间延长肝内血管充血，细胞肿胀变性： 肝内胆管扩张，纤维组织增生，但14d后症状有所缓解；随大鼠胆管阻塞 上调，第7d最为明显。CDCA治疗可明显减轻大鼠胆管阻塞后所致的肝 脏损伤，CDCA可抑制FXR的表达上调。 结论：胆管阻塞可导致肝损伤和肝纤维化，其程度和血清中的铷．一T 和AST水平呈密切相关。胆道阻塞时，胆汁酸浓度的上升刺激FXR表达 上调，并随阻塞时间延长，FXR蛋白表达增高相对缓慢。FXR的激动剂 —CDCA可减轻胆道阻塞后大鼠肝脏损害。 关键词：法尼酯衍生物X受体；阻塞性黄疸；鹅脱氧胆酸；丙氨酸 氨基转移酶；天门冬氨酸氨基转移酶； 碱性磷酸酶；总胆红素；总胆汁酸 2 英文摘要 X inrat The and ofFarnesoid significance Receptor expression after obstruction liver biliary ABSTRACT X X an oneof Farnesoid important receptor,FXR)iS receptor(farnesoid the the nuclear inliver．As expressed orphan receptor,mainly acidand acidsare FXR onbile levelofbile endogenousligands，FXR hasan ofbile cho