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新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用 2014年05月21日09:06来源：medlive.cn 窗体顶端 一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊 表1 与华法林比较NOAC的优势和劣势 欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐下列情况下考虑NOAC： -不愿或不能接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR -未经过抗凝治疗的患者 -以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者 二、新型口服抗凝药的药理学特性 NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。 表2 NOAC的药物代谢动力学特点 尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少，但是仍然需要密切关注合并用药。在中国合并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在相互作用。但是目前文报道影响上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物可能轻微降低其生物利用度，但没有临床意义。 表3 与NOAC合并用药的建议 三、新型口服抗凝药物与凝血检测 服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。 （1）特异性定量指标 定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。如dTT正常说明达比加群相关的临床抗凝作用存在。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的dTT界值。显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。 （2）对常规凝血指标的影响 达比加群酯：部分活化的凝血酶原时间（aPTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同aPTT试剂的敏感性差异很大。对于达比加群150mg每日两次的患者，峰浓度aPTT大约为对照的2倍，给药后12小时aPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时aPTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。 Xa因子抑制剂：不同Xa因子抑制剂对于PT和aPTT的影响变异度极大，尤其是aPTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，相比阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，与Xa因子抑制剂血药浓度的相关性差，PT延长超过2倍时提示出血风险增加。Neoplastin Plus方法的检验试剂国际敏感度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依赖性。而稀释的PT（dPT）或调整PT（mPT）可以定量评价Xa因子抑制剂的抗凝作用。 四、NOAC适应证和剂量推荐 （1）NOAC的适应证 NOAC的3期临床研究均与调整剂量的INR（2-3）进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有两个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但入选患者的危险评分略有差异，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高（见表4）。4项研究均证实NOAC至少不劣于华法林。 表4 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的主要特征比较 荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（≥3分）、高龄（≥80岁）、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等等实际问题。目前，欧洲指南建议CHA2DS2-VSc评分1分以上的患者均可选择NOAC。 存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌。 （2）剂量推荐 达比加群酯：150mg，2次/d适用于大部分患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全（CrCl30~50 ml/min）；联用相互作用药物（见表3）