03第三章.ppt

Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。 苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。 氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。 侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。 以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快。 其他同类药物 利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。 酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 2.酰胺类局麻药 N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐 酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。 性质 利多卡因的合成 盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。 以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。 3.氨基酮类局麻药 局部麻醉药的构效关系 亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。　 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 中间部分－决定药物稳定性 作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO- 作用强度： -COS-＞-COO- -CH2CO- -CONH- 通常以n = 2-3碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 * * * * 与组胺受体相对应，抗组胺药分为： 　H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 　H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。 H1受体拮抗剂的分类 抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。 经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。　 1.乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 1.乙二胺类H1受体拮抗剂 芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine 曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline 2.氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 2.氨基醚类H1受体拮抗剂 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 氯马斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine 非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物 常用抗晕动病药 3.丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2（Ar ’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 代表药物：马来酸氯苯那敏　 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾