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04 基因突变的分子细胞生物学效应 基因突变的分子细胞生物学效应 前言 基因突变导致蛋白功能改变 基因突变引起性状改变的机制 基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变 前言 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。 基因突变引起蛋白功能改变 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系 一、突变蛋白 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变蛋白 突变与疾病的关系 影响mRNA和蛋白质合成的突变 影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷 例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少 影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷 例如：急性间隙性卟啉症 例如：急性间隙性卟啉症 缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。 急性间隙性卟啉症 （青春期以后出现神经 系统症状） 影响蛋白质结构的突变 改变蛋白质结构的原发性突变 例如：Huntington 舞蹈病 影响蛋白质结构的继发性因素-翻译后修饰缺陷 例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。 Ehlers-Danlos综合征 影响蛋白质的亚细胞定位的因素 影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿症 甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。 影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：I-细胞病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。 I-细胞病 患者具有多种临床效应， 包括骨骼异常、严重 的生长迟缓和智力低下等。 影响蛋白质与其它因子结合的突变 影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变 例如：成骨不全症 蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良。 由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷 例如：Zellweger综合征 （脑-肝-肾综合症） 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用 结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。 二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应 功能丢失的突变 功能加强的突变 新特性的突变 三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位 组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。 持家蛋白的突变　 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。 四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系 同一基因的不同突变产生不同的临床表型 同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。 突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。 基因突变引起性状改变的机制 先天性代谢病（遗传性酶病） 分子病 一、基因突变可引起酶分子的缺陷 结构基因突变引起的酶结构改变　　 ①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲