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第二章 临床研究的基本原则与常用设计方案 临床研究是医学研究中最常用、最重要的研究。临床研究的基本目的在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效的防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步。 临床研究包括选题、临床研究方案的设计、研究的执行与观察及总结分析撰写报告等几个部分，本章节主要讨论临床研究方案的设计。 从临床研究的方法划分，可以分为两大类：试验性研究和观察性研究。试验性研究可以人为地控制条件，能随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。常用的试验性研究是临床试验，如随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验、系统病例分析等。观察性研究则不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。其中病例对照研究与队列研究，设立对照组进行比较性研究，论证强度比前两个研究高，又称为分析性研究。 从临床研究的时向可划分为：前瞻性研究（如随机对照试验、交叉对照试验、前瞻性队列研究等）、回顾性研究（回顾性系统病例分析、回顾性队列研究等）及描述性研究（横断面研究、个案报告等）。 第一节 临床研究的特点和常见偏倚 临床医学研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，研究者和被研究者人具有生物—心理—社会属性，这些属性往往对研究过程和研究结果产生有意或无意的影响，不同程度的影响到研究结论的真实性。因此，临床研究不同于一般的其他科学研究的。 一、临床研究的特点 （一）个体差异大，实验条件不易控制 众所周知，人是最复杂的生命体，人体的生命现象是最高级的物质运动形式，不但有生理、病理活动，还有心理思想活动；不但有生物性活动，还有社会性活动。人体之间的差异十分显著，既包括生理、病理、诊断、性别、年龄及种族等生物学指标的差异，也包括社会环境、生活习惯、价值取向等文化差异。试验条件难以标准化是其一大特点，不同于一般生物试验，更不同于理化实验。因此，凡是临床科研必定有其复杂性和个体反应的差异性。 （二）临床研究涉及医德与伦理学问题 一切临床研究都必须保证在不危害受试者生命与健康及伦理准则的前提下进行。1996年第48届世界医学大会所修订的《赫尔辛基宣言Ⅱ》提出了临床研究的目的是促进医学科学发展和维护、增进人类的健康；必须遵守自愿与知情同意的原则；遵守维护受试者利益的原则，提出“受试者的福祉必须高于所有其他利益”。如病因及有关致病因素研究，就不允许拥有可能致病或使病情加重的因素作为实验因素，用人来做实验；对一些疗效尚不确实或是否有可能引起严重毒副作用尚未弄清楚之前，绝不允许贸然进行临床试验。 （三）临床研究的内容广泛，涉及的学科众多 由于疾病发生的模式已从生物医学向生物—心理—社会医学模式转变，因此，临床研究的范围涉及病理学、病理生物学、药学、流行病学、循证医学、心理学、社会学、卫生经济学、统计学等。从学科的联系和内部结构来看包括：①研究健康与疾病相互转化的机制与规律的基础医学；②防止由健康向疾病转化的预防医学；③患病后促使患者由患病向健康转化的临床医学等三大部分。临床科研方法主要是运用流行病学和卫生统计学的原理和方法解决临床实践中所遇到的疾病病因学、疾病筛查、诊断、预后、预防及治疗等问题。 二、影响试验性研究的常见偏倚 偏倚（bias），又称系统误差，是指临床研究中受某些因素的影响，使样本人群所测得的某变量值一致向真实值的某一方向偏离的现象。偏倚是影响临床研究质量的主要因素，使研究结果与真实情况之间出现偏差。在试验（治疗性研究 （一）选择性偏倚（selection bias）主要是研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚 （二）测量性偏倚（measurement bias）主要是测试时，受人为倾向的影响而造成的偏倚，歪曲真实性从而测量性偏倚。 干扰（co-intervention）试验组的额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。 沾染（contamination）对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。 霍桑效应（Howthorne effect）在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为“霍桑效应”。 placebo effect） 是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂（模拟剂）后，产生一些类似于治疗药物的作用，包括治疗效应或不良反应。 （七）.均数回归现象（regression to th