细胞分化翟中和细胞生物学全套-培训课件.ppt

RB gene p53 gene 三、原癌基因的激活 基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 主要类型：点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。 1. 点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2. 基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。 Myc基因扩增形成双微体（黄色）的核型 Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 3. DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如Burkitt淋巴瘤。 4. 插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。 Pathway leading to cancer 第三节 肿瘤形成的外因 致癌物分为：化学、生物和物理三类。 根据在致癌过程中的作用，又可分为； 启动剂：能DNA变异。 促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥。 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。 一、化学致癌物 ①亚硝胺类，引起消化系统肿瘤； ②多环芳香烃类，如苯并芘。 ③芳香胺类，乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； ④烷化剂类，芥子气、环磷酰胺； ⑤氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌； ⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； ⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 ⑧元素，如铬、镍、砷。 化学致癌物的作用机理： 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 二、生物性致癌因素 （一）肿瘤病毒 ①逆转录病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV； ②乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。 ③人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 ④Epstein－Bars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 HIV Herpes Virus Adenovirus Mouse Leukemia Virus （二）霉菌 已知数十种霉菌毒素有致癌性。 黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 三、物理因素 （一）电离辐射 致癌机制：①染色体或基因的突变；②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。 （二）紫外线 引起DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。 * * 三、分化抑制 分化成熟的细胞可以产生“抑素”，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。 “抑素” 是TGF-β家族的成员。如 myostatin是肌肉生长的负调控因子， GDF11（Wu等2003）通过上调细胞周期抑制因子p27抑制神经组织生长。 Mouse myostatin mutant (right) Double-muscled mouse Function of the myostain The so called chalone is the protein belonging to TGF-β family, such as myostain 四、细胞数量效应 例1. 小鼠胚胎胰腺原基在体外培养，可发育成胰腺组织，如切成8小块分别培养，则不能。再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。 例2. Fisher（1967）将大量肿瘤细胞注射到小鼠肝脏门静脉，小鼠很快死于肿瘤。只注射50个肿瘤细胞时，小鼠正常生存，手术检查未发现任何肿瘤。术后关腹饲养，发现小鼠很快死于肝肿瘤。 五、细胞外基质的影响 ECM能与细胞表面的整合素相互作用，激活粘着斑激酶（FAK），FAK可以通过接头蛋白Grb2启动Ras信号途径，引起细胞增殖。 干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上形成上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上分化为成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。 六、激素的作用 例1. 哺乳动物雄性激素促进乌尔夫氏管，抑制缪勒氏管的发育，摘除胚胎睾丸，则促进谬勒氏管的发育，形成雌性生殖管道。 例2. 昆虫的保幼激素和脱皮激素，两者保持一定的比例时，幼虫脱皮而长大；当保幼激素含量减少时，幼虫化蛹，成虫器官发育。成虫期又开始合成保幼激素，促进性腺发育。 七、细胞核与细胞分化 （一）染色体结构的变化 1. 基因删除：原生动物、节肢动物。 2 . 基因扩增：多线染色体、爪蟾卵母细胞rDNA。 3 . 基因重排：如Ig基因(106~108种抗体)。 4 . DNA甲基化与异染色质化：基因失活。 5. 基因印迹 Geno