综述--《药物联合应用的评价方法》.doc

药物联合应用的评价方法 摘要 药物联合应用评价至今仍然是药理学中的薄弱环节，很多学者都各抒己见，有重复也有分歧，本文将对药物联合作用评价作一系统性综述，包括代数相加法、等效线法、金正均法、Finney调和平均数法等，并总结其使用范围以及某些不足，希望能对研究药物联合作用的药理工作者有所帮助。 关键词 药物联合应用 评价方法 为了有更好的治疗效果，临床用药很少只用一个药，而经常是将两个或多种药物同时应用，称多药治疗或复方治疗。而很多药物往往又不能较大剂量治疗疾病，如免疫抑制剂、抗心律失常等。为了要达到较好的治疗效果也常需合并用药。目前，世界上关于药物联合应用的报道不计其数，药物合用在复方新药开发研究等方面更是普遍。 1　关于合并用药后果的定义 不同药物的合并应用后可能发生了相互作用，表现为效应的强度或作用时间的一些变化，与原来各个药物单独作用效应相比较，药物联用后作用性质的定义目前趋于统一，我国高等医药院校统遍教材《药理学》对协同作用（synergism）；拮抗作用（antagonism）有明显的定义[1]。协同有增强和相加之区别[2]。增强（potentiation,potentialization或supra-addition）指联用后的效应大于各药单用之和；若等于各药效应之和则为相加（addition）。但这一定义未指明联合用药后，是某一药物还是所有合用药物的作用增加（或减弱）称为协同（或拮抗）？由于各合用药物的效应未必相等，就会出现各种难以定论的情况。现假定A药单用效应EA=10，B药单用之效应EB=5。那么，若A、B两药合用之效应EA+B＞15，应为增强；EA+B=15应为相加；EA+B＜5，应为拮抗。但若EA+B=8或者EA+B=13，若有更多的药物合用，则情况更为复杂，故有学者建议以这样定义[3]：某药与它药（不论一种或几种）合用后的效应较该药单用增加（减弱），称该药被合用药协同（拮抗）；若效应无改变，则称无关。必须强调，这是对某一药物而言。若对所有合用药物来说，增强指合用后的效应大于各药单用效应之和；若等于各药单用之和，则为相加；若小于各药单用之和而大于最强的某药单用，如上例EA+B=13时，可称为部分相加；若小于作用最强的某药但大于作用最弱的另一药，如上例EA+B=8时，可称为部分拮抗；若小于作用最弱的药物单用，则称为完全拮抗，简称拮抗。有学者曾提出两种不同类型的联合作用，即Loewe相似作用和Bliss独立作用[4,5]，前者表示联用药物作用机理相似，联用效应是相加作用，相当于同一药物的几个不同剂量合用，也称相互排斥性作用；而后者指联用药物作用机理不同，一药物对另一药物产生的作用不影响或影响很小，也称药物非排斥性作用。这两种药物作用联用机理也与上述的定义有所呼应。 2 常见的综合评价方法 2.1简单的代数和相加法 2.1.1 EA+B=EA+EB …………………………………………………………（1） EA为药物A再某剂量下单用时产生的效应，EB是药物B在某剂量下单用时产生的效应，当A药和B药分别以各自单用时的剂量合并使用时，合并效应为单独效应的代数和[6，7]。经转变可得到判断联合作用的公式为[8]：q=(EA+B-EA)/EB,但要求EA=EB，以免EA、EB互换时q值变化很大。Q值的含义为：q=1为相加作用，q＞1为协同作用，q＜1为拮抗作用。 2.1.2本法非常简单，很容易判断联用药的性质,但该法只适用于各个药物量效呈简单的直接关系的联合用药判断；且会使许多独立相加的现象达不到要求水平而被判断为药物的拮抗作用，而只有及其明显的增强现象才算是协同性。 2.2　Loewe之等效线（isobole）法[9] 2.2.1 该法假设A、B两药单用均可产生相同的效应E，即EA=EB。E常取半数有效量，即E=ED50。若A、B合用为相加的话，则A的某一部分（比例）可由B的相同部分（比例）取代。如A、B合用仍产生E，可任取0.5A+0.5B、0.4A+0.6B、0.1A+0.9B……，各“比例和”（0.5+0.5、0.4+0.6、0.1+0.9……）均为1.各点再坐标图上连接起来，便成一条直线——等效线（isobole）。假如产生E实际所需之“比例和”再此线之上，如0.7A+0.8B方能产生E，为拮抗；再此线之下，为增强；恰在此线上，为相加。 2.2.2 本法由Loewe于1928年创立，为经典方法，其基本思想影响了以后的很多计算方法。但该法有一定的局限性：①本法误把“剂量比”等同于“效应比”，认为若A产生的效应为EA，则0.5A必然产生EA，0.2A必然产生EA……B药亦然。故而断言A药的某一比例可由B药的相同比例取代。事实上，除非经特殊处理，药物的量效曲线一般为S状而非直线。②为考虑生物试验的误差，有学者