湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南.ppt

中国医药设备工程协会 湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南－协会标准的编制背景及内容 上海市食品药品监督管理局 上海市食品药品包装材料测试所验证部 徐敏凤 有关湿热灭菌协会标准 编制背景 “欣弗”和“齐二药”的启示 国家审评中心的相关规定 GMP的改版 国际国内的发展趋势 起草单位 编制协会的参考依据 欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药产品GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理 FDA的CGMP（2004年9月） Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton James P. Agalloco 1998 ISO 11134 Sterilization of health care products- Requirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat ISO 13408.1Aseptic processing of health care products –Part 1 : General requirements ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators 其他相关标准 指南的结构 范围 目的 定义 产品与设备 灭菌工艺的开发和验证 附录 指南的内容 常用的蒸汽灭菌器及灭菌程序 FDA与欧盟、ISO在湿热灭菌器验证方面的内容 EN285 EN554 CGMP、ISO以及相关标准 DQ、IQ、OQ、PQ 关于湿热灭菌选择决策树 欧盟 PDA 指南的内容 关于湿热灭菌工艺验证以及方法学的研究 各国CGMP以及药典 ISO 11134；ISO17665 PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control FDA 灭菌工艺检查指南 过度杀灭法和生物负载法（残存概率法） 定义 D值测试 方法与评价 湿热灭菌工艺验证的内容 DQ、IQ、OQ、PQ 相关测试 文件及培训等 质量风险管理 目的 湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。 目的 灭菌效果是通过饱和蒸汽、空气-蒸汽混合物或过热水等灭菌介质所含的热量与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的水合作用来实现的。冷凝水是在蒸汽回到它的能量较低的液态时形成的。这种相变需要蒸汽潜热向周围环境的转化，这样就加热了灭菌器和灭菌物品。选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。 定义 湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能以及被灭菌产品的适用性有关。 空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL） D VALUED值 在基础温度下减少一个Log菌数所需的时间。就是在一定温度下，将微生物杀灭90％（即下降一个对数单位）所需的时间。 D VALUED值 Z VALUEZ值 Z值是指使某一种微生物的D值下降一个对数单位时，灭菌温度应升高的度数。 Z VALUEZ值 F值 F值可用于衡量灭菌的有效性。F(T,z)是采用一定的Z值计算得到的一个容器或一个产品在T度下的等效灭菌时间。可根据挑战的微生物数、微生物悬浮液的类型、D值和F一起，来评估灭菌程序杀灭微生物的有效性。当Z取10℃，温度为121.1℃时，灭菌过程的杀灭力（process lethality）则为Fo。采用以下公式，或许多公开的参考文献中可方便地计算出灭菌的杀灭力。 LETHALITY （F0值）温度对F0值的影响 For each minute at:每一分钟在 111.1