中药药剂第九讲固体分散物资料.ppt

第九讲 固体分散技术P496-499 本章学习要求 1、 了解固体分散体的载体材料；固体分散体的鉴定。 2、掌握固体分散体的速效与缓效原理。重点掌握固体分散体的类型；固体分散体的制备方法。 一、? 概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。 固体分散体(solid dispersion，亦称固体分散物)：药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种固体分散介质中形成的体系。 固体分散技术特点是提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。 固体分散体可作为中间体，用以制备药物的速释、或缓释、或肠溶制剂。 同时，还具有药物稳定、遮避苦味的优点。 固体分散体的缺点主要是贮存过程中的老化，溶出速度变慢等。 二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类 1．速释型固体分散体 即指用亲水性载体(PEG)制成固体分散体。它可改善难溶性药物的润湿性，从而加快溶出速率，提高其生物利用度。 2．缓释、控释固体分散体 是指以水不溶性或脂溶性(EC)载体制成的固体分散体。其释药机制与缓释和控释制剂相同。 3．肠溶性固体分散体 是指利用肠溶性物质(CAP)作载体，制成于肠道释药的固体分散体。 ? （二）按分散状态分类 1．低共熔混合物：药物与载体按适当的比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。如25%灰黄霉素-琥珀酸的低共熔混合物比灰黄霉素的溶出速率可提高30倍。 2．固溶体（固体溶液）：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为均相体系。如氯霉素-尿素固体溶液比低共熔混合物的溶出速率大2倍。 完全互溶共溶体---置换型固溶体，分子大小相近，互相进入晶格。 部分互溶共溶体---填充型固溶体，分子大小相差较大，只有一种分子能进入另一种分子晶格结构的空隙中。 3．玻璃溶液或玻璃混悬液：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤冷，得到质脆透明状的固体溶液。其晶格能小于固体溶液，较固体溶液的溶出速率快。如扑痫酮-枸橼酸玻璃溶液的溶出速率很大。玻璃态属于亚稳体系，在放置过程中很易发生去玻璃化而形成结晶。 4．共沉淀物：固体药物与载体以适当比例形成的非结晶性无定形物。常用载体为PVP等多羟基化合物。如碘伏 三、常用载体材料 载体材料的要求：无毒、无致癌性、不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。 常用的载体材料分为水溶性、难溶性和肠溶液性三大类： (一)水溶性载体材料 1、高分子聚合物 聚乙二醇类 最常用的是PEG-4000和PEG6000，它们的熔点低（55-65℃），适宜用于熔融法制备。毒性小，能显著地增加药物的溶出速率，提高其生物利用度。低分子量的药物，含药量较低时（5-10%）以分子水平分散，含药量提高时得到微晶分散体。 PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与地高辛、苯巴比妥等。PEG还能促使阿司匹林分解成水杨酸。 2．聚维酮类 对热稳定性好，易溶于水和多种有机溶剂，一般用于溶剂法制备，与药物常形成玻璃态固体分散体。载药量与药物的结构及制备方法有关。对有些药物有较强的抑晶作用。但成品对湿的稳定性差，易吸湿而析出药物结晶。 PVP也可能与一些药物形成不溶性复合物，如青霉素、麻黄碱、普鲁卡因等。 3．表面活性剂类 作为载体的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆-188（Poloxamer-188），为片状固体，毒性小，对粘膜的刺激性小，可用于静脉注射。增加药物的溶出效果大于PEG载体。 4．糖类与醇类 作为载体的糖类常用的有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 这些材料的特点是水溶性强，毒性小，分子中的多个羟基与药物以氢键结合而成固体分散体。 5．有机酸类 可作为载体的枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。但这些有机酸不适用于对酸敏感的药物。 6. 尿素 尿素可溶解于多种有机溶剂，但在用溶剂法制备一些药物的固态分散体时发现，在去除溶剂时不能阻止药物结晶，所以一般用熔融法制备。在与阿司匹林、水杨酸和保泰松等药物混熔时，有氨气逸出并形成缩脲。 （二）水不溶性载体（缓释、控释） 1．乙基纤维素 乙基纤维素（EC）无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，粘性较大，稳定好，不易老化。如：磺胺嘧啶-EC分散体 表观零级释药 2．含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，可用作缓释固体分散物的载体。 3．脂质类 常用的有胆固醇、b-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西棕