NatRevCardiol2015年血脂异常治疗进展.doc

Nat Rev Cardiol：2015年血脂异常治疗进展 2016-02-02?来源：医脉通血脂异常?他汀?依折麦布?PCSK9抑制剂 评论（5人参与） 他汀类药物仍为血脂异常的一线治疗。2015年，研究证实两类新的药物与他汀类药物联用可降低胆固醇水平和心血管疾病发生率：胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂。其中PCSK9抑制剂与他汀在降胆固醇水平方面的能力棋逢对手。 ? 他汀类药物在降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面的效果在男性和女性中是相似的 ? 在他汀（最大剂量）的基础上加用依折麦布与单用他汀相比可进一步降低心血管风险 ? 即便与他汀联用，PCSK9抑制剂也能显著降低LDL-C水平，且似乎可以进一步降低ASCVD风险 2015年发表的1项荟萃分析和3项随机对照试验对胆固醇管理产生了深远的影响。在过去30年中，降胆固醇治疗以他汀类药物为主导。他汀类药物可降低LDL-C水平且不良反应很少。多项RCT研究证实，他汀降低ASCVD风险。多个他汀类药物已经有了物美价廉的仿制药。他汀类药物是ASCVD二级预防的标准治疗，而且越来越多地被用于一级预防。他汀可抑制胆固醇合成，降低肝脏中胆固醇含量，从而增加LDL受体的表达并降低血清LDL-C水平。高强度他汀可使LDL-C降低60%。依折麦布和PCSK9抑制剂可作用于LDL受体实现其降LDL-C水平的作用（图1）。 图1 他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂均增加LDL受体表达，降低LDL-C水平（图中表示了降LDL-C的幅度，百分比） 胆固醇治疗试验（CTT）协作组的一项荟萃分析显示，在女性和男性中他汀降低主要心血管事件的效果相当。在男性和女性中，LDL-C水平每降低1.0 mmol/l （38.6 mg/dl），血管事件风险分别降低22%和16%；在两个群体中，均无癌症或非心血管死亡等不良事件。这项荟萃分析证实，LDL-C水平每降低1.0 mmol/l，ASCVD事件风险降低1%。高强度他汀使LDL-C降低50%，相应的ASCVD风险降低50%，男性和女性的获益是相似的。然而，这一结果带来了一个新的问题——进一步降低LDL-C水平（超过高强度他汀的降LDL-C能力）能否产生更多的心血管获益呢？ 为了解决这一问题，研究者进行了一项随机对照试验，即IMPROVE-IT试验，比较辛伐他汀40 mg+依折麦布10 mg和辛伐他汀+安慰剂的效果。该试验共纳入18,144患者，患者近10天内因急性冠脉综合征住院，LDL-C水平1.3-3.3 mmol/l，既往接受或未接受他汀类药物治疗。辛伐他汀+依折麦布组的平均LDL-C水平为53.7 mg/dl （1.4 mmol/l），辛伐他汀+安慰剂组为69.5 mg/dl（1.8 mmol/l）。与辛伐他汀+安慰剂组相比，辛伐他汀+依折麦布组的ASCVD风险降低6%。估计每减少1例ASCVD事件，NNT为51。 IMPROVE-IT试验表明，心血管事件风险可随LDL-C水平降低而成比例地降低，与他汀类药物的多效性无关。依折麦布主要作用于肠道，并且没有已知的全身效应（图1）。该试验结果强烈支持胆固醇假说。该试验发表时的随刊评论也指出，他汀类药物的主要作用是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平“越低越好”（the lower, the better）。CTT研究者认为降低LDL-C“多多益善”（the more, the better），而IMPROVE-IT试验强调LDL-C“越低越好”。 测试这一假设的机会来自一类新的药物——PCSK9抑制剂。2015年发表的2项报告证实了PCSK9抑制剂的降LDL-C疗效，数据还显示该类药物能够降低心血管事件风险。一项RCT评估了PCSK9抑制剂Alirocumab的疗效，共纳入2,341名已经接受最大耐受剂量他汀治疗的心血管事件高危患者，按照2:1随机分配到两组：一组接受他汀+Alirocumab（150 mg，皮下注射，每2周一次），另一组接受他汀，治疗78 周。中期分析显示，与单一治疗组相比，联合治疗组LDL-C水平显著降低（62%）；事后分析显示，主要心血管事件减少48％。 Evolocumab是另一种PCSK9抑制剂。两项开放标签试验共纳入4,465名高危患者，按照2:1比例随机分组，分别接受Evolocumab+标准治疗以及标准治疗。随访主要心血管事件，中位随访时间为11.1个月。两个试验均显示，标准治疗组平均LDL-C水平为120 mg/dl，Evolocumab+标准治疗组LDL-C水平进一步降低61%。两项试验中，主要ASCVD事件风险进一步降低了53%。Evolocumab+标准治疗组神经认知事件更多见。这些试验均表明，PCSK9抑制剂可带来额外获益。 这两份报告影响了欧美药品监管机构