他汀个体化检测的临床意义.doc

他汀个体化基因SLCO1B1和ApoE多态性诊断的介绍 【项目背景】 汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 原理示意图 【适应症】 心内科（服用他汀患者的个体化基因诊断，用于风险预测、疗效及预后） 体检科、老年科（用于冠心病、老年痴呆等发病风险预测，提供健康管理方案） 【临床意义】 SLCO1B1基因检测的位点为388AC、521TC，其可形成4种单倍型*1a、*1b、*5、*15，SLCO1B1基因编码的蛋白主要参与药物的转运，负责将血液中的药物转移至肝脏中直接发挥药效或代谢转化为有活性的物质。突变型SLCO1B1基因引起自身转运活力减弱，表现为肝脏摄取药物能力降低，引起他汀药物血药浓度上升，增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。 临床指导 基因 基因型 临床意义 SLCO1B1 *1a/*1a,*1a/*1b, *1b/*1b 正常肌病风险，他汀耐受剂量较高 *1a/*5, *1a/*15, *1b/*15 中度肌病风险，他汀耐受剂量中等 *5/*5, *5/*15, *15/*15 高度肌病风险，他汀耐受剂量较低 ApoE基因检测的位点为526CT、388TC，其可形成3种单倍型ApoE2、ApoE3、ApoE4，ApoE基因编码的蛋白是影响机体血脂水平的重要内在因素，文献报道，ApoE4的携带者服用他汀疗效往往不佳或无效，ApoE2携带者服用他汀效果最佳。 临床指导 基因型 建议饮食 预防疾病提示 用药提示 E2/E2 鱼油降脂效果最好 适量饮酒风险明显降低 注意黄斑变性、Ⅲ类高脂血症；老年痴呆、脑梗塞有保护因子，冠心病风险低 他汀疗效较好 E2/E3 E2/E4 鱼油降脂效果最好 适量饮酒风险明显降低 正常基因型，老年痴呆、脑梗塞、冠心病正常 他汀治疗疗效正常 E3/E3 E3/E4 鱼油降脂风险加大 适量饮酒风险明显大增 增加冠心病、心梗、脑梗、老年痴呆风险，宜低脂低盐低糖，忌烟酒鱼肉 他汀疗效较差 【参考文献】 [1]Mikko Niemi, Marja K. Pasanen, and Pertti J. Neuvonen . Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1:a Genetically Polymorphic Transporter of MajorImportance for Hepatic Drug Uptake.Pharmacol Rev 63:157–181, 2011 [2]. John F. Thompson, PhD; Craig L. Hyde, PhD; Linda S. Wood, MS;Sara A. Paciga, MA; David A. Hinds, PhD; David R. Cox, MD, PhD;G. Kees Hovingh, MD, PhD; John J.P. Kastelein, MD, PhD. Comprehensive Whole-Genome and Candidate GeneAnalysis for Response to Statin Therapy in the Treating toNew Targets (TNT) Cohort. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:173-181. [3] Rapha?l Chouinard-Watkins and Mélanie Plourde Fatty Acid Metabolism in Carriers of Apolipoprotein E Epsilon 4 Allele: Is It Contributing to Higher Risk of Cognitive Decline and Coronary Heart Disease? Nutrients 2014, 6, 4452-4471; doi:10.3390/nu6104452 [4] Ping Wu1,2Hong-Lei Li1Zhi-Jun Liu1Qing-Qing T