上皮组织的形成、更新与其调节机理指南.doc

项目名称： 上皮组织的形成、更新及其调节机理 朱学良 中国科学院上海生命科学研究院 2012.1至2016.8 中国科学院  拟解决的关键科学问题： 本项目希望解决的关键科学问题是上皮组织的形成、维持、再生的机理及其与疾病的关系。由于上皮组织的多样性和形态、结构的复杂性，我们将针对上皮组织的特点，以乳腺、肝脏、气管的上皮组织为对象，重点探究以下几方面的问题： 微环境和信号通路怎样调节乳腺等上皮组织的干细胞的自我更新与分化？ 能否通过转分化获取人类肝类似细胞（iHep）并实现其在肝脏中的组织重建，突破肝脏再生医学研究中自体种子细胞来源的瓶颈？ 上皮组织细胞（包括干细胞）极性分裂的机理，以及极性分裂怎样调节干细胞命运和组织形成？ 纤毛上皮细胞定向分化机理、功能及相关疾病？ 上皮组织的EMT与细胞迁移的调节机理及其在组织形成和修复中的作用？ 上述生命过程与癌症发生发展的关系？ 主要研究内容： （一）上皮组织干细胞的维持、自我更新与分化的机理 探索Wnt等信号通路及微环境调控乳腺上皮干细胞维持和自我更新的机理；解析Hpo信号下游效应分子对上皮干细胞增殖和维持的调控机制，鉴定Hpo与其它重要信号通路的相互作用蛋白网络；研究细胞极性调节因子对肝上皮组织形成和病变的作用；研究iHep的形成机理并探索高效获得功能性的人类iHep的关键技术。 （二）上皮组织细胞极性分裂的调节机理 研究极性细胞分裂中纺锤体定向的调节机理及功能； 研究不对称分裂过程中肌球蛋白极性分布的分子机制； 探索调节胞质不均等分裂的重要信号分子； 探讨细胞分裂的异常与癌症发生的关系。 （三）纤毛化上皮细胞的分化机理及功能 深入研究影响纤毛化上皮细胞分化的新基因的功能和信号通路的作用机理； 鉴定鞭毛组装、解聚以及长度控制的相关基因，并深入研究其功能和作用机理； 探索Shh信号通路组分在纤毛中运输的机制及其与功能的关系； 探讨纤毛分化和功能异常与癌症和其它疾病的的关系。 （四）上皮组织细胞EMT与迁移的调节机理 探索极性蛋白质在EMT、上皮细胞迁移和癌变等过程中的功能及作用机理； 研究NudC/LIS1/Dynein通路在上皮细胞迁移中的功能、作用机理及其与癌症发生发展的关系； 解析上皮组织损伤修复的机理及其与癌症等疾病的关系。 二、预期目标 （一）总体目标 整合国内在该研究领域已做出优秀成绩的研究单位和科学家，综合利用多种模式生物和研究系统，从分子、细胞、组织和个体等层面聚焦上皮组织的形成、更新及调节机理这一生命科学领域的重要问题，通过深入系统地研究，做出一序列重要的科学新发现，以阐明上皮组织干细胞维持、自我更新和分化的调节机理，阐明极性分裂的调节机理和功能，揭示干细胞向纤毛细胞定向分化的机理和相关生理功能，明确上皮组织细胞EMT与迁移的调节机理及功能。深入认识促进癌症发生发展的新机制以及纤毛相关疾病的新的致病机理，为这些疾病的防、诊、治提供理论依据和分子靶标。而且，发展乳腺干细胞体外培养方法、人类成纤维细胞转分化获取自体肝细胞的方法，以及多种类型的纤毛细胞的诱导分化方法，为我国的再生医学研究提供重要的拥有自主知识产权的技术和手段。同时，打造一支具有国际先进水平的上皮组织生物学研究队伍，培养一批优秀的青年研究骨干。 （二）预期目标 揭示Wnt信号通路、Hippo信号通路、极性维持信号通路对乳腺等来源的上皮干细胞维持、自我更新和分化的调控新机理； 阐明有丝分裂激酶及其底物、细胞骨架相关蛋白等调节包括干细胞在内的上皮组织细胞分裂中有丝分裂纺锤体定向的分子机理，认识这些过程的异常与癌症发生发展的关系； 揭示调节上皮干细胞向纤毛细胞定向分化的重要蛋白质和信号通路的功能、作用机理及与疾病的关系；深入认识纤毛依赖性的信号转导通路的调节机理与功能； 揭示极性蛋白质复合物、NudC/Lis1/dynein通路和TLR通路等在上皮组织EMT、细胞迁移和损伤修复中的调控新机理，展示这些过程间的内在联系，以及与癌症发生发展的关系，为临床诊断和治疗提供标记物、潜在的药物靶点和基础理论支持； 建立完善的乳腺干细胞体外培养技术，发展高效产生人类iHep细胞和多种纤毛细胞的关键技术和方法，为再生医学研究提供新的自体种子细胞来源； 研究成果主要以研究论文和独立开发的技术成果（专利）形式公布，五年内争取发表SCI论文50-60篇，其中在影响因子大于5的杂志上发表论文30-50篇，在影响因子大于10的杂志上发表5-15篇论文，申报专利5-10项； 培养一批在上皮组织和细胞生物学领域具有国际竞争力的优秀中青年科学家和后备人才，造就一支结构合理、具备攻坚能力的国际先进水平的研究队伍。五年内预期培养博士和硕士研究生40-60人，青年骨干8-10名，国家杰出青年科学基金获得者等高级人才2