高血压基因治疗回顾及展望.PDF

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1250 实用医学杂志2010年第 26卷第 7期 高血压基因治疗回顾与展望 红梅 付军 高血压是严重危害人体健康和生活 素排泄 ,而对WKY则没有作用[31。该研 体内,使SHR血压降低、减轻心脏和血管 质量的疾病.是心力衰竭、脑卒中、终末 究不仅显示氧化应激在高血压发病神经 病变.而对 WKY则没有影响。研究发现 期肾病和外周血管疾病的最重要高危因 机制中的重要作用 .也为高血压基因治 ACE2广泛存在于大脑 ,包括RVLM。在 素之一。尽管高血压药物治疗得到长足 疗提供了新途径。 SHR的RVLM 中ACE2的表达 比WKY 发展 .然而仍没有一种药物可以治愈高 1.2 抗炎物质基因治疗 炎症反应在高 大 鼠降低了40%,通过转基 因使大鼠 血压或完全逆转和预防与高血压相关靶 血压的发病和高血压器官损害中起着重 RVLM 中的ACE2持续高表达可引起血 器官的病理改变。上世纪90年代初 ,基 要作用。II一10是一个多效抗炎细胞 因 压显著下降,提示ACE2在中枢血压调节 因治疗被引入高血压治疗领域 以来,国 子,在许多动物模型发挥血管保护作用。 中的重要性 ,而其机制可能是通过调节 内外高血压基因治疗的研究已获骄人的 Nonaka等 给 5周龄始喂养高钠饮食大 大脑 RAS平衡实现的 。 成果,本文就高血压基因治疗研究现况 鼠肌注腺相关病毒 (AAV)携带的 IL一10 2 降低基 因表达 (knockdown) 进行综述。 基因,结果显著提高盐敏感大鼠生存率, 降低基因表达(亦称反义基因疗法) 1 诱导基因表达 在 15周时收缩压降低 26%,左室肥厚减 是指根据靶基因结构特点设计反义寡核 应用基因载体将降低血压相关基 少 22%,心功能改善 .同时心房利钠肽水 苷酸(AS—ODN)分子,导入靶细胞或机体 导入动物模型体内,使升高的血压下降 平降低。II一10还减少衰竭心脏炎性细胞 后与双链 DNA或与mRNA结合形成杂 并减弱靶器官的病理损害。即为诱导基 浸润 、纤维化和转化生长因子一B1(TG 合体,从而封闭或抑制升高血压相关基 因表达 (over.expression,亦称正义基凶疗 B1)水平 ,降低尿蛋 白排泄、增加肾小球 因的复制或表达,以期达到降压 目的,已 法 )。近年研究发现氧化应激和炎症反应 滤过率。该研究首次证明,抗炎细胞 子 往的研究主要集中在 RAS。 在高血压的发病及其靶器官损害中发挥 IL一10有很强的抗高血压作用,可防治人 2.1 RAS RAS的过度活动是人类原发 重要作用.继而通过过表达抗氧化剂和 类难治性高血压和高血压器官损害的进 性高血压及许多高血压动物模型的主要 抗炎物质的高血压基 因疗法也随之展 展。Nomoto等 发现AAV携带的IL一10 病理机制之一。目前肾素(R)、血管紧张 开 。 基因导入 明显减少 SHRSP的中风发生率 素原 (AGT)、ACE和 AngII1型受体 1.1 抗氧化剂基因治疗 高血压刺激物 和蛋 白尿 ,提高生存率,转基因后 4周 , (AT1R)是 RAS反义基 因治疗 的主要靶 如高盐和血管紧张素 Ⅱ在脑、肾脏和血 收缩压显著下降,并持续数月之久。分析 点。Wang等 1]将反义。肾素核苷酸导入冷 管促进活性氧的生成。促成高血压及其 表明II一10抑制肾脏 TGF一81表达及血管 诱导高血压 (CIH)大鼠后降压幅度达40 并发症的形成…。在生物体内,活性氧的 单核/巨噬细胞和 NF—KB阳性细胞的浸 mmHg,持续至少 5周 ,并有效抑制了整 清除是通过过氧化物歧化酶 (SOD)来完 润。总之.AAV介导的系统性 IL一10转移 个的RAS 而AGTmRNA反义核苷酸导 成的。Chu等_2_将腺病毒携带的ECSOD 能防止 SHRSP的血管重塑及靶器官的炎 入虽然可使血压下降、主动脉中膜厚度 和羧基端肝素结合域缺失的ECSOD基 性损害。这种方法为病因不明的遗传易 减轻,但仍高于WKY的水平 .提示 AG

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