药剂学课件19-20.ppt

第十九章 缓控迟释制剂与 靶向制剂 第一节 概 述 一、定义 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。 中国药典中的规定 指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，且能显著增加患者的顺应性。 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 中国药典中的规定 指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入：modified-release preparations 二、缓控释制剂的特点: ① 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ② 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③ 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 ④ 可按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。 每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域； B:可能发生中毒区域 缓控释制剂的不足： ① 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 ② 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③ 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 三、缓释、控释制剂的设计 1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性 （1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。 （二）缓释、控释制剂的设计 缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2～8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。 2.设计要求 （1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%～120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料，保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。 （2）峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。 3. 缓释、控释制剂的剂量计算 一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。 （三）缓释、控释制剂的辅料 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有： 骨架型 包衣膜型 骨架型阻滞材料有： ① 不溶性骨架材料：指不溶于水的或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。 胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释