抗菌药物的临床治疗新进展—培训课件.ppt

氨基糖甙类 为广谱抗生素，为临床用来控制G-阴性杆菌，包括绿脓杆菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染的常用抗生素类别之一，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星为本类主要的常用品种，链霉素是最早上市的氨基糖甙类抗生素，因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性均较庆大霉素为高。 该类抗生素抗菌谱较广，在肺组织中浓度稍高于β－内酰胺类，但因其耳毒性、肾毒性使其应用受到很大限制。另外，单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药，临床上多联合应用其他类抗生素治疗严重的感染，因其与β－内酰胺类联合应用有“协同”作用，此两类联合比较常用，新的氨基糖甙类力求在减低毒性的同时，增强对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性，尚未在我国临床应用的有羟丁胺卡胞那霉素（Habekacin）、异丝氨庆大霉素（Isepamicin）等。 几种难治的耐药菌 1、克雷伯杆菌 是临床常见的病原体，近年来已成为医院感染中仅次于大肠埃希菌的重要条件致病菌，尤其是随β内酰胺类抗生素的广泛应用，临床上产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum β-lactameses,ESBLS)的克雷伯菌株日益增多，使医院感染的治疗面临新的难题，它存在于人体的肠道、呼吸道、水与谷物等处，当机体抵抗力下降时即可引起感染，临床上以呼吸道感染最为多见。产生ESBLS 的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等由于耐药性质粒的横向播散，按照NCCLS标准如确认了产ESBLS菌株，不管体外药敏结果如何，对所有青霉素类、头孢菌素类（第一－四代）和氨曲南均报告耐药，目前认为，碳青酶烯类（亚胺培南等）是治疗产ESBLS 菌感染的首选药物，复合制剂可根据实验室药敏情况使用，但必须适当加大剂量。 革兰阴性菌产ESBLS耐药菌株常表现在多重耐药性，不仅给临床抗菌治疗带来极大困难，而且可造成严重的医院感染和流行。 2、嗜麦芽窄食单胞菌 一种条件致病菌，呼吸道感染发生率有上升趋势，尤其在老年、慢性、危重、免疫力受损的病人以及院内的监护病房中更为突出，已成为医院感染的重要致病原之一，他是一种非发酵的Gr(-)的杆菌。1960年命名为嗜麦芽假单胞菌，1995年更名为嗜麦芽窄食单胞菌，其外膜的低渗透性是造成多种抗菌药物天然耐药的原因之一。对多种β内酰胺类抗生素耐药是由于此菌产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的β内酰胺类酶所致，还可以水解超广谱抗生素亚胺培南。 随着β内酰胺酶抗生素的广泛应用，耐药菌迅速蔓延。金属β－内酰胺酶类型和数量不断增多，严重影响了这一类优异抗生素的疗效。 金属型（B型） β－内酰胺酶由于其独特的作用机制几乎能水解现有的各类β－内酰胺抗生素，没有相应的抑制剂投入应用，对其进一步深入研究并开发出高效的金属酶抑制剂是今后一个重要的方向。 金属β－内酰胺酶的种类与特性 氨基酸序列差异 功能不同 底物特征 基因序列相似度 发现菌株 催化水解抗生素 最大反应活性需Zn离子数 第 B1 蜡状芽孢杆菌 青霉素类 三 3a 脆弱拟杆菌 碳青霉烯类 2个Zn2+ B型 大 B3 嗜麦芽糖寡养单胞菌 同上超广谱 2个Zn2+ 类 3b B2 嗜水气单胞菌 碳青霉烯类 1个Zn2+ 3c 戈氏荧光杆菌 氨苄西林、头孢拉定 A、C、D型 第一、二、四类 丝氨酸羟基 3、铜绿假单胞菌 绿假单胞菌是一种临床上最常见的引起严重院内获得性感染条件致病菌。由铜绿假单胞菌引起的医院内感染高达30％以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。随着抗菌药物的广泛应用，细菌的耐药性变得越来越严重，使得治疗铜绿假单胞菌感染十分困难。由于铜绿假单胞具有比较特殊的细胞壁和细胞膜结构，对许多β- 内酰胺类抗生素存在固有耐药。 耐药机制： 1、产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶，如产生β- 内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。 2、改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用，如青霉素结合蛋白 （PBPs）和DNA促旋酶等结构发生改变。 3、膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。 4、形成生物膜（Biofilm），是细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞相对应的存在形式，具有较强的耐药性和抵御机体免疫系统的能力。 铜绿假单胞菌可以产超广谱β- 内酰胺酶，并都能表达由染色体介导的AmpC酶。 4、不动杆菌 不动杆菌（Acinetobater spp）是院内感染的重要致病菌，属机会致病菌。它广泛分布在自然界、人体表面及体内，是唯一能在人类皮肤表面生存的革兰氏阴性杆菌。不动杆菌在医院环境中可长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时，更易出现相关的院内感染。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞菌。法国某医院ICU一年内