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结晶及其在医药生产中的应用　　　　　　　　　　　　　（济宁化工设计院）概述结晶和重结晶都是制备纯物质的有效方法。通常只有同类分子或 离子才能有规律的排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过滤、洗涤等就可以得到纯度高的晶体。许多抗生素、维生由于结晶过程成本低，设备简单，操作方便，所以在生物合成产品的精制中就用得很广泛。结晶的基本原理结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一过程不公包括溶质分子凝聚成固体，并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中，这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关，因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。当溶液的浓度等于溶质的溶解度时，该溶液成为饱和溶液，溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液，溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。众所周知，溶解度与温度有关，一般物质的溶解度随温度升高而增大，也有不少数例，如红霉素的溶解度反而随温度的升高而降低。溶解度与温度的关系，可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示，参见图1.图中S--S线为饱和溶解度曲线，在此曲线以下的区域为不饱和区，成为稳定区。T--T线为过饱和溶解度曲线，在此曲线以上区域成为不稳定区。而介于S--S线和T--T线之间的区域成为亚稳区。在稳定区内的任一点溶液都是稳定的，不管采用什么措施都不会有结晶析出。在亚稳区内的任一点，若不采取措施，溶液也可以长时间保持稳定，若加入品种，溶质就会在晶种上长大，溶液的浓度随之下降到S--S线。亚稳区中各部分的稳定性并不一样，接近S--S线的区域较稳定，而接近T--T线的区域极易受刺激而结晶。因此有人提出将亚稳区再一分为二，上半部为刺激结晶区，下半部为养晶区。在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶，在温度不变时溶液浓度会自动将至S--S线。因此，溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。在不稳区结晶生长很快，来不及长大，浓度即将至饱和溶解度，易形成大量细小的晶体，这是工业结晶不希望的。为了得到颗粒较大而又整齐的晶体，通常需加入晶种并把溶液浓度控制在亚稳区的养晶区内，让晶体慢慢长大，因为在养晶区内自发产生晶核的可能性很小。晶体的产生虽取决于固体物质与溶液之间的平衡关系。若溶液未达到饱和，则固体溶解；如果溶液饱和，则固体与饱和溶液处于平衡状态，其溶解速度等于沉淀速度。只有当溶液浓度超过饱和浓度达到过饱和时，才有可能析出结晶，因此过饱和度是结晶过程的推动力和首要条件。结晶的步骤结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程，通常包含三个步骤：即过饱和溶液的形成，晶核的生成与晶体的成长。过饱和溶液的形成上以述及结晶的首要条件是溶液要过饱和，制备过饱和溶液的方法一般有以下4种。、冷却结晶：这是最简便而常用的结晶方法，使溶液冷却降温成为过饱和溶液而析出结晶。例如制霉菌素的浓缩液，将其在5℃条件下冷却4-6h，即能结晶完全，析出晶体。此法一般适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质。、蒸发结晶：在常压或减压下加热蒸发，除去部分溶剂，使溶液达到过饱和而析出结晶。为了避免产物在高温下易破坏，生物合成药物一般多采用减压蒸发。例如赤霉素的乙酸提取液在减压下浓缩，除去溶剂后即有结晶析出。、盐析结晶：在溶液中添加某些物质，从而使溶质在溶剂中的溶解度降低而析出。加入的物质既可以是固体，也可以是液体。常用的有氯化钠、硫酸铵等盐类和甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。例如在巴龙霉素硫酸盐的浓缩中加入10-12倍体积的质量分数为95%的乙醇，即可得硫酸巴龙霉素的结晶。、化学反应结晶：调节溶液的pH值或加入反应剂，生成溶解度更小的新物质，使其浓度超过它的溶解度而析出结晶。氨基酸等一些两性化合物，常利用它们在等电点时溶解度最小的原理，只需调节溶液的pH值就可获得结晶。如6-氨基青霉烷酸（6-APA）的钠盐水溶解度，用盐酸调节至pH3.8-4.1（等电点附近）时，即可从水溶液中结晶出来。许多抗生素也常加入某些成盐剂（反应剂），使生成难溶性盐或复盐的形式从溶液中析出结晶。例如在浓度为10-20万单位/mL的青霉素钾盐的水溶液中加入盐酸普鲁卡因溶液，即可制得普鲁卡因青霉素结晶。又如在红霉素乙酸丁酯提取中加入硫氰酸钠溶液，并调节溶液pH值为5左右，即生长红霉素硫氰酸盐结晶。上述方法在工业生产上可单独使用，也可结合起来使用，以强化过饱和度而获得较多的结晶。此外，在抗生素工业生产中还采用共沸蒸馏结晶法来制取青霉素钠（钾）盐。例如在高浓度的青霉素钠盐萃取液中，加入能和水形成共沸的正丁醇，在减压条件下进行共沸蒸馏，使青霉素钠盐结晶析出。由于共沸点的温度较低，水分的蒸发可在较温和的条件下进行，因而减少了青霉素的破坏损失，不但结晶收率高，而且晶体粗大疏松，容易过滤，便于洗涤，提高了成品质量。晶核的生成晶核的形成是一个新相产生的过程，需要