第十一章 免疫抑制剂应用.ppt

免疫抑制剂在器官移植中的应用 南京医科大学附属南京第一医院 贾瑞鹏 移植目前存在的问题 移植免疫耐受机制不清楚； 器官克隆技术在实验阶段； 干细胞移植在实验阶段。 药物应用存在的问题 移植物的长期存活：不乐观； 感染、心血管疾病的发生； 肝、肾毒性，血液系统毒性。 免疫抑制药物研究的时间表 免疫抑制剂的应用现状 免疫抑制剂的应用十分广泛。 在器官移植中的应用发展迅速。 免疫性疾病中的发展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂的基础知识，合理地应用于免疫性疾病的临床，十分迫切。 内容提纲 Modes of Action of Currently Available Immunosuppressants Calcineurin inhibitors Cyclosporine Tacrolimus Purine synthesis inhibitors Azathioprine Mycophenolate mofetil Nonspecific prednisone Target of Rapamycin inhibitor Sirolimus Polyclonal antibodies (bind several CD’s) Thymoglobulin ? Atgam ? Monoclonal Antibodies Blocks Il-2 receptor Daclizumab Basilixmab OKT3 (anti-CD3) 免疫抑制剂的分类 药理学制剂---非生物性 1.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 2. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 3.Natural Substance a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide) 药理学制剂--生物性制剂 1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞（ALG）,抗胸腺球蛋白（ATG） b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL2R? chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10 , IL4 ,TGF? , IFN-?, IFN-?受体。 环孢霉素（CsA）及普乐可复（FK506） 二者均有抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增 殖； CsA通过与胞浆内的受体蛋白Cyclophilin (环孢亲和素）的结合形成复合物，后者与 Calcineurin 相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了 IL2的基因转录。 FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与 Calcineurin 发生反应，抑制IL2基因的表达。 CsA与 FK506比较 免疫抑制剂的分类 药理学制剂（非生物性） 1.Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物:Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(虫草提取物) 雷帕霉素(Rapamycin) 虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12 相结合的复合物作用于TOR (target of Rapamycin) ,后者是一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DN