细胞凋亡与疾病J—培训课件.ppt

细胞凋亡的生理意义： 1、确保正常生长、发育 胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡形成指（趾）间隙。 2、维持内环境稳定 受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的T细胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。 3、防御功能 被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、使DNA降解，阻止病毒复制。 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡不足 细胞凋亡过度 细胞凋亡不足与过度并存 “该死的细胞没死” “不该死的细胞死了” 一、细胞凋亡不足 (一)肿瘤：肿瘤的发生、发展及转移与肿瘤细胞凋亡不足与都有关。 bcl-2基因过表达：如B细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、白血病、前列腺癌和结肠癌等存在Bcl-2高水平表达。（图） p53基因缺失或突变：wtp53↓、mtp53↑(非小细胞肺癌p53突变率达50%)； 肿瘤细胞凋亡不足的可能机制 调控凋亡相关信号的异常：包括促凋亡信号（如TNF和Fas↓）和抑凋亡信号（如EGF↑）的异常。(乳腺癌图) 诱导凋亡相关信号转导通路的障碍：包括死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常。乳腺癌组织中Fas受体表达降低；乳腺癌组织中Fas与癌细胞凋亡率呈正相关。 实施凋亡相关基因表达的异常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的异常，尤其是Bcl-2和p53。 mtp53↑则肿瘤的发生率增高。 执行凋亡相关酶活性的异常: 包括caspase和核酸内切酶等活性异常。 Caspase活性下降，则瘤细胞凋亡明显下降。 (二)病毒感染性疾病 正常时宿主可利用细胞凋亡介导感染病毒的细胞自杀。但病毒及其产物抗凋亡的可能机制有： 灭活P53：腺病毒的基因表达EIB55kD蛋白和EIB19kD蛋白都可结合P53； 高表达Bcl-2：EB病毒的产物潜伏蛋白(LMP)能特异性上调Bcl-2，防止B细胞凋亡。 (三)自身免疫性疾病 T细胞的正、负选择理论： 正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库。 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除。 负选择失调→多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、慢性甲状腺炎、SLE 自身免疫性疾病：由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T细胞所致。 糖皮质激素对这类病的治疗就是其诱导了自身免疫性T细胞凋亡。 (一) AIDS发病 人体HIV感染后引起的,以CD4+T细胞被选择性破坏，导致其数量显著下降，相关免疫功能缺陷。其机制： 1.宿主细胞CD4+有gp120表达，可与CD4+结合→线粒体途径；gp120与病毒蛋白(Vpr)结合→G2期阻滞。 2.CD4+淋巴细胞Fas基因表达上调→死亡受体途径； 3.受染的巨噬细胞分泌TNF↑→与死亡受体结合→诱导凋亡；受染的CD4+→分泌氧自由基↑→内质网应激(ERS)→诱导凋亡； 二、细胞凋亡过度 4.受染的CD4+ → 产生Tat蛋白(反式激活蛋白)→进入CD4+细胞→ 诱导氧自由基产生并增强Fas表达； 5.受激活的T淋巴细胞→促使受染的CD4+ →产生激活诱导的细胞死亡(AICD)；(缺乏细胞因子) 6.合胞体细胞形成后→加速受染的CD4+凋亡； 7.慢性时，受染的CD4+作为效应细胞攻击未受HIV感染的CD4+ 细胞→ 引发CD4+凋亡(Tat蛋白的诱导)； (二)心血管疾病 心肌缺血、缺血-再灌注损伤→心力衰竭:细胞凋亡则是数量减少的重要因素 发生凋亡的常见现象： 缺血早期 梗死灶周边部分 慢性轻度的心肌缺血 凋亡发生的机制： 氧化应激→氧自由基 死亡受体Fas显著上调 mtp53基因激活转录加速 (三)神经元退行性疾病 阿尔茨海默病(AD) 、Parkinson disease、MS等。 AD发病机制：β-淀粉样蛋白（Aβ）、钙超载、氧化应激及神经生因子分泌不足等因素使神经元凋亡。如氧自由基作用于神经元→钙超载→激活Aβ合成的基因→使神经元内Aβ合成增多→ 引起凋亡。 1.Fas抗原的介导星形神经细胞凋亡； 2.Fas基因的活化介导神经胶质细胞凋亡； 3.c-Jun和c-foc及其编码蛋白的作用；海马细胞凋亡 4.APP695基因突变的作用； 5.低亲和力神经生长因子受体（P75NGFR）高表达； 6.NF-κB的活化: β-淀粉样物质产生活性氧而活化的。 三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化：内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞凋亡相对不足。 酒精性肝硬化：肝细胞凋亡过度，间质纤维细胞凋亡不足。 ⒈合理利用凋亡相关因素 低剂量射线照射、TNFα、高温；NGF可抑制AD的发生、去势可抑制前列腺癌。 ⒉干预凋亡信号转导 阿霉素→Fas/FasL表达↑→死亡受体介导通路↑ →治疗肿痛 ；环胞霉素A→阻止△ψm↓、PTP开放→Cyt