血管紧张素受体拮抗剂—培训课件.pptVIP

血管紧张素受体拮抗剂 药理作用与临床应用 黄文仲 血管紧张素肽链结构 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Angiotensinogen:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser Ang I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Ang II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang IV Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensin 1-7 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro 血管紧张素受体 血管紧张素受体：AT1，AT2，AT3，AT4，AT1（AT1A，AT1B ） AT1可被losartan抑制，二硫苏糖醇(dithiothreitol)兴奋AT1 AT2可被PDR3177抑制， AT3不被losartan和 PDR3177抑制 AT1A，AT1B存在于两栖动物和视神经母细胞瘤中 AT4仅与AngIV亲合，AT3对AngIII亲合力很低 AT1与AT2受体 dithiothreitol PDR3177 _ + _ ± AT2 AT1 Losartan AT1与AT2受体 AT1，AT2属于G蛋白偶联家族，有七个跨膜区。它们氨基酸末端在种属间和组织间是相同的。 AT1，AT2结构34%相同，但传递不同的信息。 AT1分布在：肾，心，血管平滑肌，脑，肾上腺，血小板，脂肪细胞和胎盘。 AT2分布于：子宫，肾上腺，中枢神经，心肌细胞，纤维母细胞，肾。胎儿期较多，出生后减少，成人低水平。 AT2受体在心肌肥厚，心肌梗塞和创伤后上调。 AT2功能：抑制细胞生长，促进分化和凋亡。AT2还有很多不 清楚的地方。 AT1受体结构图示 血管紧张素AT1受体生理作用 AT1：血管收缩（冠脉，肾，脑） 钠潴留（醛固酮分泌增加） 水潴留（释放加压素） 抑制肾素分泌（负反馈） 肌细胞，平滑肌细胞增生，血管心肌纤维化 致心律紊乱 心肌细胞正性肌力作用 激活血浆素元活化抑制物（PAI-1） 激活交感神经 增加内皮素分泌 刺激过氧化物形成 血管紧张素AT2受体生理作用 抑制细胞增生，生长 促进细胞分化，凋亡 组织修复 血管扩张 肾，尿道发育 血管紧张素AT4受体生理作用 大脑记忆功能有关 调节肾血流 抑制肾小管钠重吸收 抑制心肌肥厚 血管紧张素AT4受体 主要分布于大脑新皮质，海马，扁桃体，基底节，红核，黑质…，肾，膀胱，心，脾，前列腺，肾上腺和结肠 血管紧张素AT4受体与 血管紧张素IV连接 血管紧张素1-7生理作用 血管紧张素1-7降解为血管紧张素1-5，此反应需要ACE。 血管紧张素1-7能引起血管扩张和抑制Ang2所引起的缩血管反应。 血管紧张素1-7抑制人心血管中ACE活性。 血管紧张素1-5仅抑制ACE活性 血管紧张素1-7为肾素-血管紧张素系统重要的调节物 AT1受体拮抗剂药理作用 美国FDA批准六个AT1受体拮抗剂 Candesartan, Losartan (洛沙坦), Telmisartan（替米沙坦）, Valsartan（纈沙坦）, Eprosartan（依普沙坦）, Irbesartan依贝沙坦） AT1受体拮抗剂分子结构 Losartan(科素亚，洛沙坦） 它与Ag 竞争性抑制，作用较弱， 中位抑制浓度：20nmol/L 它的代谢产物是EXP3174，是Losartan的10-20倍。 但EXP3174口服利用率很低，所以市面销售是 Losartan。 EXP3174经 肝，胆排出，透析不能去除。 Valsartan（纈沙坦） Valsartan是一强有力的血管紧张素的AT1受体拮抗剂Losartan 的咪唑基被无环化氨基酸所代替。 30%经肾排泄。 食物可减少大约40%吸收。 它的拮抗作用是剂量依赖性的， 中位有效浓度为2.7nmol/L。 Irbesar