初翔 诺氟沙星 第san稿.pptVIP

喹诺酮类药物的历史发展 喹诺酮类(qunolonos)抗菌药是指人工合成的含有4一喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮(fluoroquinolone)已逐渐成为该类药物的主流。 1962年Lesher等发现第一个喹诺酮类抗茵药萘啶酸具有良好的抗菌活性，之后许多学者致力于研究开发这类药物，陆续开发出了许多药物并投入使用。 第四代喹诺酮类抗菌药除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体，支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。? ? 喹诺酮类药物化学结构和构效关系 母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 喹诺酮类的抗菌作用机制 喹诺酮药物耐药性发生机制(1) 染色体基因突变 靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶―DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的。 喹诺酮药物耐药性发生机制(2) 染色体基因突变 胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。 喹诺酮药物耐药性发生机制(3) 染色体基因突变 主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。 第一个氟喹诺酮类药物。 抗菌谱广，抗菌作用强。口服吸收约35%~45%，食物并不影响口服吸收率，而可能延迟达峰时间，同服抗酸药能降低其生物利用度。血浆蛋白结合率为14%，血浆t1/2为3~4h，吸收后约30%以原形经肾排泄。 大多数厌氧菌对其耐药。体外试验对大肠杆菌和各种沙门菌、志贺菌、肠杆菌属、弯曲菌和奈瑟菌极为有效。对一些细胞内细菌如衣原体、支原体、军团菌、布鲁杆菌和分枝杆菌亦有抑制作用，但临床试验作用有限。 主要用于胃肠道、泌尿道感染。 诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。 体内过程 诺氟沙星口服后约 35%-45% 的给药量可被吸收，蛋白结合率为 14% 。组织分布良好,在肝脏、肾、胰腺、淋巴结、腮腺、支气管粘膜、 前列腺等组织及胆汁中的浓度, 均高于血浓度, 在肾和前列腺中药物浓度分别可达血浓度的 6.6和1.7倍, 还可分布至水疱液、 生殖道、精液、脐带血和羊水中。但本品到达肺部组织、 痰及支气管分泌物、前列腺、胆汁的浓度仍然不够,且为口服制剂, 无注射液, 达不到 ‘冲击’ 作用, 故主要用于尿路和肠道感染, 亦可用于沙门氏菌菌属感染, 不宜用于下呼吸道及胆道感染、前列腺炎、败血症。在体内几乎不被代谢, 绝大部分自尿排出, t1/2为3.5小量。 诺氟沙星临床应用范围 1.泌尿生殖道感染，包括尿路感染、前列腺炎、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋病等。 2.消化系统感染，伤寒及其它沙门菌属所致胃肠道感染及胆囊炎等。 3.呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎。 4.还可用于五官科、皮肤科、产科及外科的感染性疾病。 5.也可作为腹腔手术的预防用药。 合成路线及其选择 从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型： ⑴.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线 ⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线 一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 (3)3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料 （4）3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯为原料 二、先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线 (1) 以2-氟苯胺为原料 (2)以3-氨基-4-氟硝基苯为原料 (3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料 其他诺氟沙星合成工艺 服用诺氟沙星的不良反应 1．消化系统 胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、厌食、腹泻、恶心或呕吐等症状。 2．神经系统 可致周围神经炎，出现周围神经刺激症状，四肢皮肤有针扎感，或有轻微的灼热感。有的可产生精神症状、神经症状，表现为用药后短时间内出现兴奋、烦躁不安、夜间睡眠差、头昏、行为言语不能控制等。 3．过敏反应 可致过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性肺泡炎、喉水肿、皮疹、皮肤瘙痒，偶