糖尿病的分子机制—培训课件.ppt

谢谢 颗粒酶B途径 颗粒酶B存在于CTL细胞和NK细胞中 T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素 激活Caspase3，7，8，10 Caspase（半胱天冬蛋白酶） 通过剪切核内底物 （核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等） 使细胞凋亡 II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的2型糖尿病，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。 2型糖尿病 2型的发病机制 胰岛素抵抗的机制 胰岛β细胞凋亡的机制 胰岛素的信号的转导通路 胰岛素受体(INSR) 胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞 质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结 合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型 后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化②将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。 什么是胰岛素抵抗 IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 (1)从胰岛素基因水平 1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用 1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。 B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变----受体结合障碍。 65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INS加工障碍 胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别 （2）从胰岛素受体水平 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 789 10 11 12 13 14 21 22 胰岛素结合区 富含半胱氨酸区域 选择性可剪切外显子 前受体胯加工区 酷氨酸激酶 信号肽 外显子 胰岛素受体基因结构图 编码受体的基因改变 胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素β细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。 （3）从胞内水平 胰岛素受体底物IRS 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) 葡萄糖激酶 糖原合成酶 胰岛素受体底物IRS 基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生突变导致正常irs减少引起IR 其他因素导致异常 肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR IKK-β的活化进而催化胰岛素受体底物 (IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) 游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无法进入细胞内参与代谢，引起IR。 葡萄糖激酶 1b 1c 2 3 7 8 9 10 Exon GCK结构示意图 4 5 6 1a 在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。 血糖增高 GCK表达 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌 肝糖元合成 糖原合成酶 在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR， 在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待