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药 物 化 学 第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药)和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药) 中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统 植物神经系统 传出神经系统 运动神经系统 交感神经系统 植物神经系统 _ (自主神经) 副交感神经系统 传出神经系统 运动神经系统 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh) 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。 乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活性物质，具重要广泛的生理作用。乙酰胆碱的生物合成： 能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 分为三类： 直接作用于胆碱受体的药物——M受体激动剂和N受体激动剂； 抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减少 ACh的降解； 间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经末梢释放的药物。 乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。 乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理效应 能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。 M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压，用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药 乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质，在调节自主神经系统功能上起重要作用。 但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为什么？ ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。 第一节 M胆碱受体激动剂(拟胆碱药Cholinergic Agents） 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 一、乙酰胆碱的结构修饰 H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用. H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同 CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 M受体激动剂 如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比（R)-(-)-isomer 大240倍。 对乙酰氧基部分的修饰 1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。 2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。 3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青光眼。 氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride） 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（