蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂课件.pptVIP

路线三 2009 CHEN Yong-jiang et al Chinese Journal of Pharmaceuticals 优点：综合了2007和2004年的方法并将第一步改为碳酸铯和碘化亚铜使产率提高更适合工业生产。 缺点：最后需先将胺保护，水解得苯甲酸，将苯甲酸制成活性酰胺后和和中间体1进行交换酰胺化得Boc保护的产物，最后得去保护。 路线四 张杰，贺良冲等人于2012 年报道的专利（CN102321073） 评价： 作为必威体育精装版的尼罗替尼的合成路线，用到的试剂更温和， 路线更短，较适合于工业生产。 拉帕替尼 开发公司：英国葛兰素史克公司，2007年FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR和HER-2 医疗用途：治疗晚期阳性乳腺癌，与卡培他滨联用。 市场前景：美国癌症学会统计显示，每年乳腺癌新确诊的病例达18万，而每年大约有8000-10000女性死于转移性HER-2阳性乳腺癌，拉帕替尼有很好的市场前景。 可直接购买 虽商品化，但价格昂贵 逆合成分析 + + 切割方式 一 关键中间体1 关键中间体1的合成 李飞，王武伟等人于2009年报道的专利（CN101575319） 评价： 两条线最大的不同在于，下面一条线避免了使用SOCl2、POCl3等氯化试剂，污染小，操作简单，收率也相应提高，相对于上面一条线，比较适用于工业化大生产。 路线一 葛兰素公司于1998年申请的专利（WO9935146 ） 中间体1 缺点： 采用了剧毒的有机锡试剂，对生产的安全性、药品的安全性以及环保具有很高的风险。另外，药物中间体需进行柱层析分离纯化，后处理复杂。 线路二 李兴等人于2009年在中国医药工业杂志上发表的“拉帕替尼的合成” 优点： 避免了剧毒物的使用，该方法已用于工业化规模生产，收率较高。 缺点： 中间体2的-CHO高温不稳定；每步都要纯化处理，需用大量溶剂，污染环境，成本高，而且生产周期长。 中间体2 路线三 武汉人福医药股份有限公司于2012年申请的专利（CN102675297A） 优点：起始原料易得，制备过程中无难分离化合物，所有中间体及成品都可以通过重结晶得到。 缺点：氮气保护反应步骤，需进行氮上的Boc保护和脱Boc保护，重结晶用到醚类有机试剂。 中间体1 切割方式 二 + + 中间体1 路线四 浙江海正药业股份有限公司于2010年申请的专利（CN102532109A ） 路线五 齐鲁制药有限公司于2010年申请的专利（ CN102295638A ） 优点：避免了使用氯代试剂 缺点：需氮气保护，还要在冰浴下，反应条件苛刻，操作麻烦。 优点：使用金属钯催化反应，简化操作，也提高了产率。缺点：过渡中间体的反应不易控制，不利于工业化生产 中间体1 中间体1 切割方式 三 + 路线六 意大利合成制造有限公司 于2012年申请的专利（CN102702178A ） 优点：避免使用了锡烷，减少了废水排放 缺点：第二步反应需在无水无氧条件下进行，条件苛刻，使用了氯化剂 索拉非尼 开发公司：拜耳与Onyx 公司联合开发，2005年FDA批准上市 作用靶点： Ra f/MEK /ERK信号传导途径、VEGFR 和PDGFR 医疗用途：治疗晚期肾细胞癌的药物 作用机制：约50% ~ 70% 的肾细胞癌患者有VHL抑癌基因等位基因的异常, VHL基因失活会导致缺氧诱导因子( H IFa) 水平升高, 从而进一步导致血管内皮生长因子( VEGF)、血小板生长因子( PDGF) 、转化生长因子( TGF) -A和表皮生长因子( EGF) 等促血管生成和促有丝分裂的细胞因子高度表达。这些生长因子与相应受体结合后可导致细胞内侧的受体酪氨酸激酶和下游信号转导系统的自磷酸化, 进而激活PI3K /AKT /mTOR 和Ra f/MEK /ERK通路中的激酶, 产生促进血管增生、细胞增殖和迁移等作用。 逆合成分析 切割方式 一 + 中间体1 中间体2 目标产物 + 方案 一 中间体1的合成 方案 二 一步法直接缩合制得，以 4-氯吡啶为原料， HCONHMe，双氧水在FeSO4和浓盐酸的催化下，一步直接制得N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，得到81%的收率。 Chengyou Z. 中国医药工业杂志 2007, 38(9): 614-616. 此方法较为危险，反应不容易控制，不适合工业化生产 方案 一 方案 二 Loegers M. et al. WO, 20060347961. 2006-04-061. 以2-吡啶甲酸为起始原料，氯苯作为溶剂，以 NaBr 等做催化剂，制备 4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经处理，将其保存在