第6章 医药及中间体3课件.pptVIP

第六章：医药及其中间体 　6.6.2 抗真菌药物 一、概述 真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染两类。 　浅部真菌感染很常见，多由表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，危险性小，治疗药物多、疗效较好。 　深部真菌感染是真菌侵入血液循环并在血液中生长繁殖，侵入内脏；或在宿主寄生处通过粘膜或外伤进入宿主体内引起炎症、坏死或脓疡，常由白色念珠菌和新型隐球菌等引起，发病率虽低，但诊断较难，危险性大，常可危及生命。如长期使用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药、抗肿瘤药等，特别是艾滋病病毒感染者和机体免疫功能低下者易发生深部真菌感染，其死亡率高。目前，临床上仍缺乏高效且使用安全的抗真菌药，尤其是深部真菌感染的治疗仍较困难。 　　 第六章：医药及其中间体 二、抗真菌药物的分类　　 根据药物化学结构的不同，可将常用抗真菌药分为以下几类： 　　1.抗生素类：灰黄霉素、两性霉素B。 　　2.唑类 　　（1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。 　　（2）三唑类：氟康唑、伊曲康唑等。 　　3.嘧啶类：氟胞嘧啶。 　　4.烯丙胺类：特比萘芬。 　　5.中草药：大蒜素、土槿皮。 第六章：医药及其中间体 第六章：医药及其中间体 酮康唑 第六章：医药及其中间体 三、 唑类抗真菌药物的构—效学特征 唑类抗真菌药物作为羊毛甾醇14α-去甲基化酶的竞争性抑制剂，分子结构中必须具有三种基团： （1）能与酶活性位点血红素辅基螯合的特定基团。例如，咪唑环的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成键电子对能与血红素辅基Fe原子形成配位键，竞争性抑制靶酶活性。 （2）能与酶活性位点疏水空穴结合的专一疏水基团。例如，氮唑类抗真菌药物中的苯环结构。 （3）能与酶活性位点及底物进出通道残基作用的基团。例如，酮康唑和伊曲康唑结构中的缩酮结构，以及氟康唑和伏立康唑中羟基。 第三章：医药及其中间体 四、 唑类抗真菌药物的合成 1、伏立康唑 第六章：医药及其中间体 2、氟康唑 3、拉诺康唑，化学名为(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基]乙腈 第六章：医药及其中间体 第六章：医药及其中间体 拉诺康唑为单斜晶系，所属空间群为P21/n，精修的最后结果S= 1.068，R1= 0.0593，wR2= 0.1508，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.99e/，最低谷为-0.48e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是12.03(4) ° 第六章：医药及其中间体 第六章：医药及其中间体 拉诺康唑异构体为单斜晶系，所属空间群为P21/c，精修的最后结果S= 1.028，R1= 0.0444，wR2= 0.1237，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.27e/，最低谷为-0.27e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是75.31(4) ° 第六章：医药及其中间体 6.7 抗过敏和抗溃疡药 6.7.1 概述 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。 　　临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。 第六章：医药及其中间体 6.7.2 H1受体拮抗剂 　　按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 　　（一）乙二胺类 　　乙二胺类的结构通式为Ar’Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一个用于临床的药物是安体根（Antergen）。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用强而持久，且无镇静作用。 第六章：医药及其中间体 （二）氨基醚类 　　用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。 第六章：医药及其中间体 （三）丙胺类 　　用Ar′Ar-CH置换乙二胺