第五讲 抗生素应用课件.pptVIP

* 菌体生长与产物形成的不平行性（1） 抗生素是其生产菌的次级代谢产物，而不是初级代谢产物，所以抗生素并不是在生产菌体生长繁殖时大量形成的，而是在菌体生长繁殖至一定阶段后才大量合成的。因此抗生素的发酵环节分为菌丝增长繁殖过程和抗生素的分泌合成过程。 * 在发酵中，菌丝太少，当然抗生素产量低，但是菌丝生长繁殖太旺盛，菌体浓度过浓，抗生素的产量并不是相应的最高，即生长与产物形成的不平行性。要提高抗生素产量，一般都是让菌体在发酵初期迅速生长、繁殖，达到菌体浓度后，想尽办法延长第二阶段的时间，即抗生素合成分泌阶段的时间，合成分泌更多的抗生素。 * 理论产量难以用物料平衡来计算（2） 一般的工业发酵中，产物多为微生物利用碳源物质后的代谢产物，其理论产量可以从物料平衡关系中计算出来。化学合成药物生产中，其理论产量更可以通过参加反应物的浓度消耗与生成产物浓度增加的平衡中计算。 * 但是抗生素是产生菌次级代谢的产物。目前对微生物的次级代谢过程和次级代谢变化了解不完全，故抗生素的理论产量难以用物料平衡关系来计算。现在生产中发酵前对抗生素理论产量的预测都是靠经验，根据以前的生产情况作出来的。 * 稳定性差（3） 由于生产菌种的变异退化，发酵所用的培养基成分以及原材料质量，中间代谢的控制，设备条件，操作条件等因素的差异，通常各批发酵所生产的抗生素是不同的，一般波动幅度为10%。 * 由于抗生素的稳定性不同，即使放罐的发酵单位相同，因提炼工艺，操作方法的不同，最终所得抗生素成品产量也会略有差异。有时菌种的退化变异会造成整个发酵过程的失败。所以，要使抗生素发酵生产稳定，就必须努力使生产菌种的遗传性状稳定，设备条件和生产工艺条件稳定，人员的操作规范稳定。 * （2） 抗生素发酵生产的特殊问题 染菌问题 耗粮问题 动力消耗问题 抗生素的稳定性和质量问题 * 染菌问题（1） 抗生素工业生产的第一步就是对抗生素生产菌种进行扩大培养，获取足够数量的菌体，需要多次接种和转种，如果操作不慎，只要一次接种带杂菌，在以后培养抗生素的同时，也培养了带入的杂菌。 * 轻者造成抗生素发酵单位的降低，增加杂质，使提取精制困难，减少抗生素成品的产量；重者造成发酵的失败，迫使“倒罐”。所以杂菌的污染问题是抗生素生产的最严重的问题之一。 * 耗粮问题（2） 在抗生素生产中，要消耗大量的粮食，培养基中的碳原物质和氮源物质均是农副产品，提取抗生素所用的溶剂有的也必须用粮食来生产。有人估计，生产1kg的抗生素要消耗25－200kg粮食。因此，在抗生素工业生产中降低粮食的耗费有十分重要的现实意义。 * 降低粮食耗费的主要措施有：选择优良菌种，采用合理的配方，降低杂菌的污染，减少培养基的浪费，改进发酵工艺等。 * 动力消耗问题（3） 抗生素工业生产中要消耗大量的动力，如灭菌，通气搅拌，物料输送，加热过滤，冷却蒸发，干燥等都耗能巨大，如何提高产量，降低消耗，节约能源是一个十分重要的问题。 * 抗生素的稳定性和质量问题（4） 不同的抗生素在不同状态下的稳定性是不同的，有的抗生素在溶液状态下很不稳定，甚至在发酵过程中就一边产生一边分解。在提取中也容易遭到破坏，分解，直接降低了抗生素的产量。 * 分解产物与抗生素混合在一起，在微生物产品中很难除去，降低了产品的质量。因此，要严格控制工艺条件，使抗生素分解最少，提高产量，保证质量。 * 谢谢！ * 发酵过程中主要控制罐温、通气量及搅拌转速、补料、加酸碱、消泡剂、某些专用前体、促进剂或抑制剂的用量。 * * 发酵液的预处理及过滤 发酵液的过滤和预处理其目的不仅在于分离菌丝，还需将一些杂质除去。尽管对多数抗生素品种在生产过程中，当发酵结束时，抗生素存在于发酵液中，但也有个别品种当发酵结束时抗生素大量残存在菌丝之中，在此情况下，发酵液的预处理应当包括使抗生素从菌丝中析出，使其转入发酵液。 * （1）发酵液的预处理 发酵液中的杂质如高价无机离子(Ca+2、Mg+2、Fe+3)和蛋白质在离子交换的过程中对提炼影响甚大，不利于树脂对抗生素的吸附。如用溶媒萃取法提炼时，蛋白质的存在会产出乳化，使溶媒和水相分层困难。对高价离子的去除，可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成的草酸钙，还能促使蛋白质凝固以提高发酵滤液的质量。 * 如加磷酸(或磷酸盐)，则既能降低钙离子浓度，也易于去除镁离子。 如加黄血盐及硫酸锌，则前者有利于去除铁离子，后者有利于凝固蛋白质。此外，这二者还有协同作用。它们所产生的复盐对蛋白质有吸附作用。 2K4Fe(CN)6+3ZnSO4→K2Zn3[Fe(CN)6]2↓+3K2SO4 * 对于蛋白质，还可利用其在等电点时凝聚的特点而将其去除（法1）。蛋白质一般以胶体状态存在于发酵液中，胶体粒子的稳定性和其