CoMFA 操作指南.pdf

第一部分 CoMFA 的操作步骤 首先，启动Terminal，键入sybyl7.3 回车，启动Sybyl 软件。 步骤1：分子的准备 新建数据库 在如下的下拉菜单中选择New 。 为新数据库命名，所有数字和字母以及划线的组合均可。 绘制分子结构 在如下的下拉菜单中选Sketch Molecule。 选择一个空白的分子区域，比如M1 。M 这里是分子的简写。 随即弹出如下三个对话框，从上到下分别表示结束绘制、画板、原子类型对话框。用它们可 以完成所有分子的绘制。 分子画好之后，为分子命名。在如下对话框中选Name Molecule 。 键入分子的名称，所有数字和字母以及划线的组合均可。 打开刚才新建的数据库，点击如下菜单中的Open 。 选择刚才的数据库名称，OK 。 点UPDATE ，OK 。这样该数据库就激活了。 把刚刚命名的分子保存在该数据库中，点击如下菜单中的Put Molecule 就可以了。 步骤2 ：分子的优化 按照上诉方法绘制的分子，很可能不是分子的稳定构象。在受体未知的情况下，通常取分子 的低能构象为它的活性构象。分子构象的选择在CoMFA 的研究中非常重要。这里演示分子 低能构象的两种优化方法。 方法一：Minimize 这是一种局部低能构象有哪些信誉好的足球投注网站方法。调出要优化的分子后，直接点击如下菜单中的Minimize 。 在Minimize 的对话框中，把Max Iterations 改为1000，点击Modify ，弹出另一对话框。 修改Charges 选项为Gasteiger-Huckel，点OK 。其它参数不变。 点OK，开始优化。把优化后的构象保存，可以取代原有构象。 方法二：Random Search 这是一种全局低能构象有哪些信誉好的足球投注网站方法。选择如下菜单中的Random Search 。 弹出如下对话框，命名有哪些信誉好的足球投注网站工作名称，OK 。开始有哪些信誉好的足球投注网站。保存结果，替代原分子。 优化的结果要通过菜单调出。点击下面菜单中的Random Search ，选择刚才命名的工作名称， 有哪些信誉好的足球投注网站的结果通过MSS 显示出来。 步骤3 ：分子的叠合 这一步是由CoMFA 方法本身决定的。 该步也是影响CoMFA 结果的重要步骤。叠合方法也很多，具体看文献。这里演示最常用的 Database Alignment 。 在下面对话框中分别导入要叠合的数据库、模版分子、公共结构，其它参数不变，如下图所 示，点GO 。 叠合后的分子形成一个新的数据库，命名并保存，准备做CoMFA 研究时用。 步骤4 ：进行CoMFA 研究 在如下菜单中选择New 。 选择Database ，点击OK 。 键入或选择刚才存放叠合后分子的数据库名称，点击OK 。 包含分子的电子表格打开如下，该表格在Sybyl 软件中称为MSS 。 在第一列键入各个分子的活性值。注意：输入的时候要将鼠标移至上方的键入栏中。 在第二列中计算出CoMFA 场的参数，这是软件自动计算的。只需选中第二列（鼠标中键点 击该列），点击MSS 中左上角的AutoFill ，在弹出如下对话框后，选择COMFA，点击OK 。 随即弹出CoMFA 的选项对话框如下。不需要改变任何参数，点击Add Column 。 接着对这两列数值进行偏最小二乘分析。点击如下菜单中的Partial Least Squares 。 首先进行的是抽一法交叉验证回归。所有参数的选择如下图所示。点击Do PLS 。 计算几秒钟之后，再次弹出该对话框，紧接着作非交叉验证回归。把相应的参数修改如下， 其中Components 修改为上一步进行抽一法交叉验证回归时得到的最佳主成分数n （该值在 Terminal 中有显示）。 进行完 PLS ，也就做完了QSAR 。通常，用统计学上的交叉验证相关系数q2 值来衡量这一 结果的好坏，它是评估所得模型的预报能力的。一般来说，q2 大于0.5，模型才具有意义。 该值在Terminal 中给出，同时给出的统计学参数还包括r2 （非交叉验证相关系数）、F 值、s （偏差）、立体场和静电场的贡献。 下面我们看一下结果，Sybyl 中CoMFA 的一个突出特点就是将这一结果可视化的呈现出来。 点击如下菜单中的CoMFA 。 结果是类似下图的彩图。 我们可以采用一些显示工具来帮助我们观察它。 下面对话框点击软件左上角的 G 。Global 指整体显示，D1 、D2 、D3 、D4 分别表示显示 4 个区域，它的顺利跟坐标区域的顺序一致。 紧接着