《药物合成反应》闻韧主编学习课件第一章.ppt

卤化反应： 在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤化合物的反应工业应用：20世纪20年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂 比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中羰基氧上的电子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在一卤代阶段 比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中连卤素碳上氢的酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反应难以停留在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。 如果原料是甲基酮，则将发生进一步反应，并断键生成卤仿。 选择性溴化剂 5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷 5,5-二溴代丙二酰脲 三氯氰尿酸 2. 醛的α-卤取代反应 在酸或碱的催化下，醛基氢和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有缩合等其它副反应发生。 对于无α-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。 为了得到预期的α-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。 在少量1,4-二氧六环存在下，于-12~5℃ ，使醛与溴和二氧六环的络合物反应，生成α-溴代醛： 卤化铜与醛反应，可以较高收率得到α-卤代醛： 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 1. 烯醇酯的卤化反应 2. 烯醇硅醚的卤化反应 ※ 烯醇硅醚的形成 LDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成烯醇硅醚 LDA —— Lithium diisopropylamide（二异丙基胺锂） —— a strong base but a poor nucleophile —— all carbonyl compound is converted to enolate ——prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2 LDA —— low temperature, give kinetic enolate —— high temperature, give thermodynamic enolate 动力学控制产物 热力学控制产物 3. 烯胺的卤化反应 （HCA） 三、羧酸或衍生物的α-卤取代反应 （1）机理：离子型亲电取代反应 (同上) （2）特点： 羧酸的α-氢原子的不够活泼 一般需将羧酸先转化成α-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行α-卤代。 还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应 。 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 学习内容： 学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。 1.卤素置换羟基 2.卤化物之间的卤素置换 概 述 3.卤素置换羧基 4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1. 醇与氢卤酸的反应 (1) 可逆反应 使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。 去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2 恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等 (2) 反应活性： 醇： 苄醇、烯丙醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX：HI HBr HCl （2）影响反应定位方向的主要因素 a. 活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。 叔碳正离子 仲碳正离子 伯碳正离子 即： R3C+ R2HC+ RH2C+ b.烯键上取代基的电子效应 卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。 2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程 反应的定位：反马氏规则 碳自由基的稳定性顺序：叔R3C· 仲R2HC· 伯RH2C· 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应 而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。 注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！ 在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自