第七章蛋白质的共价修饰.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * The intracellular proteolytic mechanisms recognize and eliminate misfolded or otherwise abnormal proteins. * * * * Perhaps the best example of protein acetylation are histones. Within the nucleosome, core histones H4 H3 , H2A and H2B are the targets of dynamic protein modifications. These modifications, which include acetylation, methylation and phosphorylation, control chromatin structure and thereby transcription, among other activities. * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 7.4.4.1 PP-1（phospharylase phosphatase-1） PP-1是一种常见的蛋白磷酸酶，调节不同的细胞反应，如在细胞周期、肌肉收缩、蛋白质合成、糖代谢，基因转录等过程中起着十分重要的作用。PP-1由催化亚基与一系列不同的调节亚基组成，催化亚基（PP-1C）为38kDa的肽链，是PP-1的基本结构，对底物的选择性不强，全酶功能的多样依赖于催化亚基与不同的调节亚基相互作用。PP-1的调节亚基包括抑制因子Ⅰ-1和Ⅰ-2以及不同的定位亚基。PP-1C与调节亚基GM（糖原结合蛋白，120kDa）结合成PP-1全酶，通过GM与参与糖原代谢的三种酶磷酸化酶激酶、糖原磷酸化酶、糖原合酶相结合。在该系统这三种酶都是PP-1的适宜底物，在与GM及糖原结合的状态下，催化亚基对它们的活性提高了8倍，而对其它蛋白的活性未变。抑制蛋白Ⅰ-1和Ⅰ-2与其它调节亚基的作用互相排斥。 7.4.1.2 PP-2A（protein phosphatase-2A） PP-2A也由催化亚基与不同的调节亚基缔合成全酶，其活性、底物专一性、亚细胞定位均取决于调节亚基。催化亚基（PP-2AC，34kDa）先与调节亚基A（65kDa，或PR65，一种支架蛋白）结合成二聚体，再与B亚基结合成ABC三聚体全酶。与PP-2AC·PR65二聚体结合的B亚基有B、B′（B56）、B″和B′″ 。已发现哺乳动物有2个A亚基基因、2个C亚基基因、4个B基因、8个B′基因、4个B″基因和2个B′″基因，理论上可以形成75种不同的PP-2A全酶。不同的B亚基特有的组织或亚细胞定位把PP-2A全酶定位于特定的组织或亚细胞结构；不同的调节亚基还调节着PP-2A全酶的底物专一性；催化亚基和某些B亚基还可通过磷酸化或甲基化调节其活性。PP-2A还能与一些蛋白激酶（如CaMPKⅣ、JAK2、CKⅡa等）形成复合物。 PP-2A还具有低的酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）活性，调节因子PTPA在不影响其Ser/Thr蛋白磷酸酶活性的情况下调节PR-65·PP-2AC的PTP活性。 PP-2A在体内主要的靶蛋白是蛋白激酶和转录因子，如CREB、c-Jun、STAT等，广泛参与代谢调节和基因表达的调控，以及细胞周期的调节、细胞发育和形态建成等。某些病毒还通过其蛋白质与PP-2A相互作用，抑制宿主细胞若干信号途径并借以促进自身繁殖。 7.4.1.3 PP-2B（calcineurin, Cn或CaN） PP-2B是真核细胞内唯一受Ca2+/CaM调控的Ser/Thr蛋白磷酸酶。PP-2B由一个催化亚基（CnA, 71kDa）与一个调节亚基（CnB, 19kDa）缔合而成。CnA是CaM结合亚基，CnB有4个EF手，是Ca2+结合亚基。CnB上的4个Ca2+结合部位有一个高亲和力结合部位，当[Ca2+]低于10 nmol·L－1时即可结合，但这时形成的全酶并无活性。只有当[Ca2+]升高之后，Ca2+才能与CnB上的低亲和力部位结合，此时形成的全酶只有很低的基础活性。如果再与等摩尔的CaM结合，全酶的活性可升高20倍以上。PP-2B也有很低的PTP活性。 已探明的PP-2B底物很少，它根据氨基酸序列和三维结构特征选择底物，与底物的结合不依赖底物的磷酸化。PP-2