从发病机制谈PD神经保护策略.ppt

No. of subjects 90（安慰剂） 92（250mg） 88（300mg） 91（600mg） * 用 2周清洗期是否足够？ 影像学－－多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运蛋白的结合率？ 但对纹状体DAT结合位点减少，所以L-dopa是具有神经保护还是神经细胞毒性结论是难以确定的 * * Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. L-dopa转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基 L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa ELLDOPA STUDY-UPDRS 随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。 * Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间 7.8 1.9 -1.4 基线 周 停用研究药物 总分的变化（单位） * 使用L-dopa，DAT结合减少 L-dopa是否干扰DAT的结合，具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定。 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 ELLDOPA 研究——β-CIT脑SPECT显像 MAO-B抑制剂神经保护证据最充分 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136 各国指南中MAO-B抑制剂的地位 可用于用于保护性治疗和早、中、晚全程的症状治疗 可先于多巴能药物用于PD早期症状治疗（level A，II级证据） 可减少“关”期（Level C） 早期未经治疗的PD患者，MAO-BI症状效应比左旋多巴和多巴胺受体激动剂（可能）弱，但其给药容易（每日一次，无需滴定）且耐受性好 可用于早期PD患者症状治疗(level A） 可减少晚期PD患者的运动并发症（Level A） 内 容 帕金森病的全程管理 * 嗅觉障碍 QT 间期变异 RBD 便秘 临床前期 晚期 PD 运动症状 步态异常 构音障碍 平衡障碍 非运动症状 痴呆 神经症 焦虑、抑郁 10 years 15 years 动作迟缓 静止性震颤 肌强直 早期 PD 早发现 早保护 个体化治疗 推迟发病、推迟残疾、健康寿命 总 结 PD发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗 司来吉兰神经保护证据最充足 司来吉兰兼顾症状/保护治疗，是PD治疗基础用药 病因：保护因素；环境因素（除草剂，杀虫剂，蛋白激酶抑制剂，重金属，井水）、基因 机制：蛋白激酶功能障碍，蛋白聚集；溶酶体陪伴蛋白调节的自噬 线粒体去极化caspase瀑布效应 * 左图显示了PD患者（下）相比于正常人（上），黑质致密部（SNc）神经黑色素显著减少；中图显示PD患者（下）相比于正常人（上），黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元显著减少；右图描绘了PD患者一个存活多巴胺神经元内的路易小体 * 引发的思考—我们需要能够针对主要神经细胞死亡因素的治疗药物 死亡导致生化 对症和保护 * * 中国帕金森病治疗指南(第二版)指出，保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状，PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂；早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗。疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗。 * DR激动剂（多巴胺受体激动剂） COMT抑制剂：儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：抑制左旋多巴在外周的代谢，透过血脑屏障 MAO-B抑制剂（单胺氧化酶-B抑制剂） 金刚烷胺：是一种抗病毒剂，偶尔发现有减轻PD症状的作用，机制还不很清楚，现在认为是促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺再摄取 DDC：多巴脱唆酶；SV：突触囊泡； DAT：多巴胺转运体；DR：多巴胺受体； D1/2:多巴胺受体 Pramipexole 普拉克索 Pramipexole 罗匹尼罗 * * 25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2 mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和SOD2活性的影响。结果显示，纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著 * In high concentration (10?3?M), (?)-deprenyl and its metabolites induce apoptosis in tissue cultures without serum withdrawal (biphasic a()-D: ()-depreny