神经递质和神经调质-研究生.pptVIP

三、神经肽总论 　　神经肽是生物体内的一类生物活性多肽，主要分布于神经组织，也存在于其他组织，按其分布不同分别起着递质（transmitter）、调质（modulator）或激素（hormone）的作用。 　　神经肽通常根据其分布及所属的家族分类，分为下丘脑神经肽、垂体肽、脑肠肽、内源性阿片肽及其他神经肽。 （1）中枢神经系统神经肽的合成和代谢 神经肽的生物合成：神经肽是在特定的细胞内合成，首先由其基因转录成mRNA，然后再翻译成无活性的前体蛋白，装入囊泡，经酶切、修饰等加工成有活性的神经肽。 神经肽的基因：神经肽的基因除含有神经肽的编码区外，在其上游还有一段控制其转录的区域即启动子区。不同的神经肽可来源于同一基因。在不同的组织中，由于加工不同，同一基因可产生不同神经肽。 神经肽前体的合成：神经肽前体在核糖体先合成一段有18～25个氨基酸组成的信号肽序列，附着在核糖体上的新生肽边延长边穿透粗面内质网膜层，最后整个肽链都进入内质网池。信号肽引导多肽链进入内质网后，即被特异的蛋白水解酶切除，余下的部分为肽原。 神经肽前体的翻译后加工：即神经肽前体经过一系列的酶切，切割的部位常在成对的碱性氨基酸。常见的翻译后修饰包括二硫键的形成、N端谷氨酸形成焦谷氨酸、N端的乙酰化、酪氨酸残基的硫酸化及糖基侧链形成等。 儿茶酚胺的失活 儿茶酚胺失活的主要方式： 最简单的失活方式（稀释）：被细胞外液和血浆稀释到引起突触后反应的阈下值浓度。 主要的失活方式（重摄取）：被突触前膜转运体重摄取（膜摄取），并储存于囊泡中（囊泡摄取）。 最终的失活方式（降解）：被单胺氧化酶（MAO）或儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）降解。 降解是儿茶酚胺失活的最终步骤： 单胺氧化酶（MAO）：广泛存在于神经和非神经组织中，在神经元中，位于线粒体的外层膜上。分A、B两型，MAO-A的专一底物有5-HT、NA和AD，而MAO-B的专一底物主要为苯乙胺。 儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）：广泛存在于非神经组织（如肝、肾）内，在突触间隙特别是突触后膜上也存在，是循环中儿茶酚胺的主要降解酶。 （2）儿茶酚胺受体 去甲肾上腺素受体 根据药理学特征分为α和β受体两大类，均为G蛋白偶联受体： 随着选择性配体的出现，又进一步分为α1、α2和β1、β2。 从分子学克隆技术获得9个亚型，α1A、1B、1D、α2A、2B、2C和β1-3受体。 分布： 脑内α1、α2和β受体均有分布，但主要为α1和β1亚型。 脊髓以α受体（α1B、α1D、α2A）占多数，与β受体（β1和β2）比例约为α1:α2:β=6.6:2:1。 NA受体的作用： 在脑内，α2受体主要起突触前自身受体作用，对NA或AD的释放进行负反馈调节。β受体也可分布突触前，易化NA的释放。在突触后，α1受体激动，神经元去极化，产生兴奋效应；α2受体激动，使神经元趋向超极化，产生抑制效应。 NA受体主要参与心血管运动、痛觉、体温和摄食中枢的调控。 多巴胺受体 根据分子生物学技术克隆可分为D1和D2两型，均为G蛋白偶联受体： D1受体家族：包括D1和D5受体，与Gs蛋白偶联，激活AC。 D2受体家族：包括D2、D3、D4受体，与Gi蛋白偶联，抑制AC。 分布： 在中枢神经系统内，存在于黑质、中脑腹侧被盖区、下丘脑等部位的DA能神经元内。 在大鼠中枢神经系统内，纹状体、伏隔核、嗅结节都有密集分布。 DA受体的功能： 突触前DA自身受体对神经元电活动、DA合成和释放的负反馈调节。D2受体也可在突触前作为异源受体，调节其他递质如GABA、谷氨酸、Ach等的释放。 突触后DA受体对运动和精神活动的调节。垂体D2受体激动抑制催乳素释放，延髓呕吐中枢化学感受器的D2受体兴奋可致呕吐；精神分裂症患者D1功能减退，而D2功能亢进；D3受体激活抑制运动。 （3）DA和DA受体功能紊乱相关疾病 多巴反应性肌张力障碍：是由于合成TH辅因子四氢蝶啶（P-H4）的限速酶基因突变， P-H4合成减少，间接影响纹状体多巴胺的合成，导致多巴胺功能不足，表现为疲劳、步态异常、躯干肌张力障碍所致的腰椎前凸，最终出现帕金森样症状和体征。 帕金森氏症：脑内的中脑黑质-纹状体通路（参与锥体外系的运动调节）受损，多巴胺上行投射系统功能障碍，出现静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高及姿势反射障碍等临床表现。左旋多巴可以穿过血脑障壁，在脑部代谢成多巴胺，发挥治疗作用。 霍金----著名物理学家、帕金森氏症患者 精神分裂症：20世纪60年代提出精神分裂症的多巴胺假说，即认为精神分裂症患者中枢DA功能亢进。假说认为，脑内存在两条与精神分裂症相关通路，当多巴胺功能亢进时，经中脑边缘通路造成精神分裂阳性症状（如幻觉、妄想、思