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第九章 B淋巴细胞 88页 B细胞在骨髓中成熟，经血液循环进入外周免疫器官的淋巴滤泡/淋巴小结 在抗原刺激和Th细胞辅助下，B细胞被激活，增殖分化为分泌抗体的浆细胞或长寿的记忆细胞 B细胞可产生特异性结合抗原的免疫球蛋白，发挥特异性体液免疫功能 可作为抗原提呈细胞为T细胞提呈抗原 可分泌CKs调节免疫应答 第一节 B细胞的分化发育 非抗原依赖期（骨髓） 抗原依赖期（外周淋巴器官） B细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中产生的主要事件是 功能性BCR的表达 自身免疫耐受的形成 机体免疫系统中存在着众多特异性识别抗原的淋巴细胞克隆所组成的B细胞库 每一B细胞克隆的BCR都是不同的，但在胚胎发育过程中，它们都来自同一个祖细胞 （一）BCR的基因结构及其重排 1.BCR的胚系基因结构 2.等位排斥（allelic exclusion）和同种型排斥（isotype exclusion）： 是一个B细胞克隆只表达一种BCR，只分泌一种抗体的机制。 等位排斥——是指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的轻链或重链基因抑制了另一条染色体上的基因的重排。 同种型排斥——是指κ轻链和λ轻链之间的排斥，κ链基因表达成功即抑制λ链基因的表达。在人Ig中κ链和λ链之比约为2:1，而在小鼠中约为20:1。 BCR 基因重排 V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。 VH基因(D-J ? V-DJ)重排（等位基因排斥） ?轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排） ? VDJ或VJ基因与C基因连接，转录为初级RNA转录本 ? RNA剪接 ?形成mRNA ? 翻译为重链和轻链 ? 以二硫键组合成Ig BCR(Ig)H链基因为： 5’-V区-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’ (二)抗原识别受体多样性产生的机制（BCR） 1、组合造成的多样性(combinatorial divercsity) ①众多V、(D)、J基因片段的排列组合； ②重链和轻链的组合。 在V、(D)、J基因重排时，每个细胞（克隆）只能分别取用众多胚系基因库V、(D)、J基因片段中的一个，而不同细胞克隆之间所取用的基因又是不同的。这就造成了组合的多样性。 人BCR基因排列组合的种类： H链：40(V)×25(D)×6(J)＝6000种 κ轻链：40(V)×5(J)＝200种 λ轻链：30(V)×4(J)＝120种 H链与L链的组合共有6000×320＝1.9×106种 2、连接造成的多样性(junctional diversity) 在V-D-J重排过程中，基因的连接处可随机发生数个核苷酸丢失或插入，显著增加了BCR的多样性。即便两个不同的B细胞克隆取用了相同的V(D)J基因，它们的V区基因也是不同的，可编码出不同的BCR。 3、体细胞高频突变(somatic hypermutation)造成的多样性 被抗原激活后的B细胞在外周免疫器官生发中心分裂增殖时，IgV区基因大约每复制1000个bp就有1对发生突变（碱基配对错误所致，而其他体细胞每次分裂中DNA分子的突变率约为10-10bp），故称为体细胞高频突变。 这是成熟的B细胞在外周免疫器官中接受抗原刺激后的增殖过程中发生的，又增加了Ig的多样性。 体细胞高频突变主要发生在Ig基因V区的3个CDR区，尤其是CDR3。 体细胞高频突变可产生与抗原的亲和力升高的抗体，这种现象称为抗体亲和力成熟。 非抗原依赖期（骨髓） 祖B(VDJ/H)?前B(VJ/L)?未成熟B(mIgM)?成熟B(mIgM and mIgD) 阴性选择（骨髓）：未成熟B+自身抗原?克隆清除或无能?自身耐受 抗原依赖期（外周淋巴器官） 成熟B+抗原?活化增殖?在生发中心发育?浆细胞和记忆B 阳性选择（生发中心） （四）B细胞中枢免疫耐受的形成 未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原---细胞发生凋亡---克隆清除 未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原---mIgM表达下调---进入外周淋巴器官，对抗原刺激不产生应答---无能 未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原---细胞中RAG基因重新活化---轻链VJ再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链---成为一个新的B细胞---受体编辑