G蛋白质-偶合接受器激酶.PPT

12.3 接受器 Tyr 激酶 p.468 接受器 Tyr 激酶（receptor tyrosine kinases；RTKs）是一個本身具有蛋白激酶活性的龐大細胞膜接受器家族，它們經由 GPCRs 訊號傳導在本質上完全不同的機制來傳導細胞外訊號。 胰島素接受器受到刺激可引起一連串之蛋白質磷酸化反應 胰島素可調控代謝酵素及基因表現。 胰島素不能進入細胞，但胰島素可由細胞膜接受器發起訊號經分枝路徑傳至細胞質內的胰島素-敏感酵素及細胞核（可刺激特定基因的轉錄）。 p.469 自身磷酸化（autophosphorylation）可開啟活性部位，因此酵素可磷酸化其他標的蛋白質之 Tyr 殘基。 INS-R 蛋白質激酶之活化機轉與 PKA 或PKC 類似，在細胞質區域有一個原本會擋住活化位置的區域（一段自我抑制序列）在磷酸化後移出活化位置，開啟活化位置讓標的蛋白質結合（圖 12-14）。 INS-R（圖 12-15，步驟①）之標的蛋白質其中之一為胰島素接受器基質-1（IRS-1，步驟②）。 圖 12 – 14 p.469 p.469 圖12-14　胰島素接受器 Tyr 激酶經由自身磷酸化而活化。(a) 胰島素接受器的胰島素結合的位置是位於細胞外，其由(b) 兩個 α 次單元與兩個 β 次單元的細胞外部分所組成，其纏結形成胰島素結合位置（粉紅色；以晶體結構的表面輪廓模型顯示，源自 PDB ID 2DTG）。（穿膜功能域的結構尚未經晶體學分析。）胰島素（紅色；PDB ID 2CEU）之結合是透過每一個 β 次單元的單一穿膜螺旋來傳導至細胞內成對的 Tyr 激酶區域，使它們互相磷酸化 3 個 Tyr 殘基而活化。(c) 在非活化態的 Tyr 激酶區域（PDB ID 1IRK），其活化位置是被活化環（藍色）所占據，而所有重要的 Tyr 殘基（黑色與紅色球棒結構）都未被磷酸化。這樣的結構型態仰賴Tyr 1162 與 Asp1132 之間形成的氫鍵來穩固。(d) Tyr 激酶的活化使得每一個 β 次單元將另一個 β 次單元上的三個 Tyr 殘基進行磷酸化（Tyr1158，Tyr1162，Tyr1163），如圖所示（PDB ID 1IR3）。（磷醯基是以橘色圓形磷原子與紅色球棒氧原子表示。）三個攜帶高電荷的磷酸化 -Tyr的引入迫使活化環產生 30 ? 的位移，離開受質結合位置，空出受質結合位置讓標的蛋白（在此紅色箭號顯示）能結合其上且被磷酸化。 p.470 蛋白質 Raf-1、MEK 及 ERK 為三大家族之成員，其中一些命名已被使用。ERK 為 MAPK 家族的成員〔分裂素-活化蛋白質激酶（mitogen-activatedprotein kinases），分裂素為誘導細胞有絲分裂與細胞分裂的細胞外訊號〕。 MAPK 串聯（MAPK cascades，圖 12-15）媒介著多種生長因子所引發的訊號傳導，例如：血小板衍生生長因子（PDGF）與表皮生長因子（EGF）。 圖 12 – 15 p.471 p.471 圖12-15　胰島素透過 MAP 激酶串聯調控基因表現。胰島素接受器由二 個位於細胞膜外側的 α 次單元及二個穿膜突出細胞質側的 β 次單元所組 成。胰島素結合到 α 次單元上引發構象改變，使 β 次單元碳端區的 Tyr 殘基得以自身磷酸化。自身磷酸化會進一步活化 Tyr 激酶區域，並催化磷酸化其他的標的蛋白質。胰島素調控特定基因表現的訊號傳導路徑由一個激酶活化下一個激酶的蛋白質激酶串聯組成。胰島素接受器是一個具 Tyr 專一性的激酶；而其他的激酶（全部以藍色表示）可磷酸化 Ser 或 Thr 殘基。MEK 是一種雙重專一性激酶，其可磷酸化 ERK（細胞外調控型激酶）上的 Thr 及 Tyr 殘基；MEK 是經分裂素活化而活化 ERK 的激酶；SRF 為血清反應因子。 p.470 細胞膜磷脂 PIP3 在胰島素訊號傳導分支途徑的作用 胰島素訊號傳導至 IRS-1 後形成分支途徑（圖12-15，步驟②）。Grb2 不是唯一會和磷酸化的 IRS-1 結合的蛋白質。磷酸肌醇 3-激酶（PI-3K）這個酵素會經由其 SH2 區域與 IRS-1 結合（圖 12-16）。 因此活化的 PI-3K 將細胞膜脂質磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸（PIP2；見圖 10-16）轉變為磷脂醯肌醇 3,4,5-三磷酸（PIP3）。 圖 12 – 16 p.472 圖12-16　胰島素活化肝醣合成酶。此訊號經由PI-3 激酶（PI-3K）及蛋 白質激酶 B（PKB）傳送。 p.471 正規的 CB1 接受器配位基是 endocannabinoids（如花生四烯醯乙醇醯胺；anandamide），用來保護腦部不受