乳化-溶剂挥发法.PPT

第十八章微粒分散系的制备技术;第一节 概述 （第一篇药物制剂的基本理论第四章微粒分散体系） 分散系 (disperse system) 是指一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。 被分散的物质称分散相（disperse phase） 连续的介质称为分散介质（disperse medium）或连续相。 ; 第二节聚合物胶束(polymeric micelles) 一、概述 聚合物胶束系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。共聚物的疏水段受水分子排挤，自动缔合聚集成胶束的疏水核芯，而亲水段则形成亲水栅栏壳，使胶束具有球形核-壳结构。核芯包载液体药物则成微乳，包载固体则成微球。 聚合物胶束给药系统，使药物增溶，提高稳定性、延缓释放、提高疗效、降低毒性和具有靶向性。;二、聚合物胶束的载体材料 亲水段材料：PEG、聚氧乙烯(PEO)、PVP 壳聚糖 疏水段材料：聚氨基酸、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共 聚物、聚己内酯、短链磷脂 由这两类材料可以组成各种二嵌段或三嵌段两亲性共聚物。;三、聚合物胶束的分类 1.嵌段聚合物胶束 两亲性嵌段聚合物(同时具亲水链和疏水链)在水性环境中自组装成聚合物胶束。粒径分布较窄、独特的核壳结构。亲水性PEG外壳，可避免在网状内皮系统(RES)中被非特异性吞噬，可将药物运输到肝、脾以外的其他器官。在PEG末端修饰一个导向性分子，如抗体或酸体(叶酸、转铁蛋白)，药物输送具主动靶向性。 2.接枝聚合物胶束 由疏水骨架链和亲水支链构成。 3.聚电解质胶束 嵌段聚电解质(含聚电解质链嵌段共聚物)与带相反电荷的聚电解质混合。 4.非共价键胶束 ; 四、聚合物胶束的形成机理 与表面活性剂胶束形成机理相似，只是由两亲性嵌段聚合物形成。聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临界聚集浓度（CAC）。由于聚合物溶解度小，故CAC比表面活性剂CMC低很多，且疏水核芯更稳定，制备条件温和，特别适于包载生物技术药物。而表面活性剂CMC较高，稀释后胶束不稳定会解聚合，故不宜用作药物载体。 五、聚合物胶束的形态 浓度CAC时，呈球形；浓度增加，半径减少，胶束更稳定。随浓度增加呈棒状、六角状、板状。;六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 1.物理方法(疏水性药物直接被包于胶束内核中) ⑴直接溶解法：水溶性较好的材料可直接溶解，达CAC后即可形成透明的胶束溶液。 ⑵透析法：两亲性共聚物溶解在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺中，加入难溶性药，搅拌过夜，置透析袋中，用水透析，透析液冷冻干燥即得。共聚物疏水段越长粒径越大，增溶效果越好。;六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 1.物理方法 ⑶乳化-溶剂蒸发法：难溶性药物溶于有机溶剂，聚合物制成胶束水溶液，剧烈搅拌下有机相倒入水相，形成O/W乳液，除去有机溶剂、游离药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。 ⑷自组装溶剂蒸发法：将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中形成聚合物胶束后，加热除有机溶剂，即得。;六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 2.化学结合法：利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，药物共价结合在聚合物上，制得的载药胶束。 3.静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用紧密结合将药物包封于胶束内。载药量高。; 六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （二）聚合物胶束的释药机制 影响释药因素：聚合物降解速度、胶束核片段长度、内核物理状态、药物分子大小、药物在聚合物胶束中位置及载药量。 释药机制：①药物通过扩散从胶束中渗透出来；②聚合物胶束与药物解离，药物渗出；③药物由于酶解、水解使所结合的化学键断裂而释放。还与装载方式、药物理化性质有关。; 七、影响聚合物胶束性能的因素 1.聚合物材料的种类及组成 CAC越小，聚合物胶束抗稀释能力越强而不易解缔合。结构相似两亲性聚合物，其烃链增长，CAC明显降低；亲水链增长，略有增加；疏水基有支链CAC大些；亲水/疏水比例固定，分子量增大，CAC减少，三嵌段比二嵌段CAC增高；解离基团使CAC明显增大。 2.温度影响 离子型溶解度随温度