新药原料药研究.ppt

第二章 新药的药学研究;新药(New drugs)：未曾在中国境内上市销售的药品。分为中药和天然药物，化学药物以及生物制品三类。 药品（Drugs）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。 药品质量特性(Quality characters)： 安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使用顺应性。;新药研 发; 1）药学研究;药学研究是指从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。 药学研究是新药研究的基础，并贯穿新药研究的全过程。 ;药学研究贯穿新药研究的全过程;药学研究的主要内容;新药药学研究包括（化学药物）： ; 原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。 原料药制备研发过程： 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 中试研究和工业化生产 工艺优化 结构确证 ;一、确定目标化合物 二、合成路线的设计及优选 三、制备目标化合物 四、化学结构的确证 五、规范化命名 六、理化性质的研究 七、中试生产阶段 八、质量研究 九、稳定性研究;一、确定目标化合物;二、设计合成路线 ;对于已知结构的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面的了解，如×××药物综合文献报导，主要有以下3种合成工艺。 方法A: 叠氮基还原：;方法B: 本法收率较高（约为20%），但工艺操作步骤繁琐，共有14步，中间体质量难于控制. 方法C： 本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。 综合上述情况，本品选择方法C作为合成工艺，以××为起始原料，经过4步反应得到×××，总收率约为25%，含量为98.5%以上。 也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或创新路线。 ; 应说明采用该路线的理由：如合成步骤短，操作简单，各步反应条件温和，避免使用了有毒溶剂（特别是一类溶剂）或避免应用金属钾，液氨炔化，金属锂等操作过程，安全性好，并不会产生严重的三废污染，适合于工业化生产。（应注意避免侵权） 对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据国内外对类似结构化合物的合成工艺的报道进行综合分析，确定合理合成方法。 ;合成工艺流程图：;分别列出各主要中间体的制备步骤。如α-叠氮乙醇;每一步操作的文字说明 1、反应所用典型设备； 2、反应物（起始原料、中间体）； 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、pH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）;三、制备目标化合物;1.起始原料的选择：对于起始原料应选择质量稳定，可控，有来源，必要时应根据工艺的要求建立内控标准，对可能引入的杂质异构体应进行相关的研究并提供质量控制方法。 2.试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明。 3.内控标准：是根据产品质量控制的需要，生产企业或研发单位制订的生产工艺中的某一化合物的质量控制标准。;4.杂质的控制 原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。 （1）起始原料引入的杂质 （2）副产物，如异构体 （3）副反应产生的杂质 （4）残留溶剂、试剂和中间体 （5）痕迹量的催化剂 （6）无机杂质 因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。 ;5.主要中间体的质量控制 原料药制备过程中，各主要中间体的质量控制是不可缺少的，是保证工艺稳定，产品质量关键所在。一般情况下对已知结构的主要中间体的理化常数如熔点，沸点，凝点等加以控制并可与有关的文献资料进行比较，也可用性状，有关物质（HPLC或TLC）含量来作为内控质量指标。 如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄层色谱法 [硅胶H板、展开剂为石油醚-乙腈（1：4），主斑点Rf值约为0.50] 或熔点（136-142℃）进行主要中间体的质量控制。;6.三废处理 在原料药合成过程中的“三废”处理应符合国家对环境保护的要求。因此在合成工艺中尽量避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，并应结