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重组人胰岛素的研究历史 和生产工艺 ——BY: 王腾 时佳 孙玉新 玛依努尔 摘要 胰岛素的来源、结构 胰岛素的发现与发展史 胰岛素在中国发展状况 胰岛素制备工艺 问题与展望 数字与糖尿病 2.8亿 2011年全球糖尿病患者2.8亿 3 糖尿病已成为继心血管疾病、肿瘤之后的第 3 位主要疾病 9200万 中国糖尿病发病率已突破9200万 1.8亿 由于老龄化等因素，国内还有9000多万的潜在糖尿病患者。 2 我国目前糖尿病患者的总数，跃居世界第二位，超越印度成为亚洲第一大国 。 胰岛素的来源 胰腺是人体重要的消化器官，主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导管系统，及由多种内分泌细胞组成的胰岛。胰岛素是由胰岛中?细胞分泌的肽类激素，分子结构为51个氨基酸组成有两个二硫键连接的2条肽链。 胰岛素结构： 胰岛素由A、B两个肽链组成。A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。 胰岛素的发现 胰岛素的发展史 胰岛素在中国的发展 1965年中国科学院最早成功合成结晶牛胰岛素，这是中国人离诺贝尔奖最近的一次。人工合成牛胰岛素是科学上的一次重大飞跃，它标志着人工合成蛋白质时代的开始，是生命科学发展史上一个新的重要里程碑，在揭示生命奥秘的伟大历程中迈进了可喜的一大步。同时它也是中国自然科学基础研究的重大成就.这项成果获得了中国自然科学一等奖。 胰岛素在中国的发展 1998年，东宝即成功研制出了中国第一支基因重组人胰岛素制剂“甘舒霖”，填补了我国不能生产重组人胰岛素的空白，使我国成为继美国和丹麦之后第三个能生产和销售重组人胰岛素的国家。通化东宝已成为亚洲最大的重组人胰岛素生产基地，成为世界三大重组人胰岛素生产基地之一，从而在全球确立了最具竞争力的生产厂家的地位。 胰岛素在中国的发展 中国胰岛素市场状况 放眼全球，胰岛素作为最重要的糖尿病治疗药物，在过去5年中取得了14%的复合增长率。但胰岛素市场高度集中于三巨头诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特，三家公司占全球胰岛素90%以上的市场份额。 在中国数百万患者长期使用胰岛素治疗。然而中国糖尿病患者整体治疗率不足三成，且人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病患者人均使用量的0.8%，所以中国胰岛素市场潜力巨大。 基因重组大肠杆菌生产重组人胰岛素工艺流程 化学 酵母系统生产重组人胰岛素的工艺流程 发酵菌种 摇瓶种子培养 种子罐培养 生产罐发酵 微小胰岛素原溶液 离心除去菌体 物理 超滤、离子交换吸附沉淀 纯化的胰岛素原 胰岛素粗品 胰酶和羧肽酶处理 离子交换色谱、分子筛色谱、二步反相色谱 重结晶、胰岛素纯品 酵母系统生产重组胰岛素 优点： 二硫键的结构与位置正确，不需要复性加工处理 缺点： 表达低，发酵时间长 表达载体结构基因组成：信号肽、前肽序列、MCS 和微小胰岛素原。 前肽序列引导目的蛋白通过正确的分泌途径至胞外。 宿主：贝克酵母。 分泌量大，形成二硫键，培养基简单，高密度发酵，无热原和有毒物质 发酵生产重组人胰岛素设备 问题与展望 胰岛素给药方式的发展 新的注射给药方式 胰岛素笔是一