膜性肾病诊治相关问题.ppt

一、继发性病因和MN的特点？ IMN发病年龄﹥40岁,儿童多为继发。 注意乙肝相关肾,老年要系统地排查肿瘤之可能,生育期女性LN。 了解职业性质(接触橡胶、油漆、燃料、焊接、重金属)、居所环境(房屋装修、家具更新、周围环境)、美容美发(化妆品,染发剂)、用药情况(含汞制剂、卡托普利)有助于提供诊断线索。 IMN尿蛋白定量很少超过15 g/24 h, 15 g/24 h,要注意MCD或FSGS 突然起病,尤其是伴有明显肾小管功能损害者,要警惕继发性MN(药物、毒物)。 大量镜下血尿,要注意寻找继发性病因。 二、正确理解MN病理特征做好病理诊断？ 小球病变在足细胞；系膜和内皮病变比较轻。 免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基膜内和内皮下沉积。 不伴固有细胞增殖、炎症反应和细胞浸润。若出现严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变, 明显系膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度提示继发性。 明显的小管间质病变,尤其是急性肾小管病变,注意有机溶剂和其它毒物(药物、重金属等)所造成的损伤。 足细胞损伤的分子机制 1、裂孔膜蛋白复合体的解离 2、足细胞与肾小球GBM的锚锭松解 3、足细胞骨架蛋白结构破坏 4、足细胞顶膜区电荷屏障消失 虽然MN是免疫复合物介导的疾病,但其肾组织病变则集中在肾小球足细胞。 有GBM的分隔,沉积在GBM外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触。 炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。 通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白尿和肾组织损伤。 免疫病理特征？ IgG沿GBM呈颗粒状,弥漫性沉积是MN特征性的免疫病理。 早期或免疫复合物已进入消散期的患者,IgG的沉积可以是节段、不连续的。除了肾小球IgG沉积外,可伴C3沉积,部分患者还可合并IgM和IgA沉积。如果出现C4和C1q沉积,要注意排除LN。 沉积的IgG,以IgG 4为主,其他亚型沉积主要发生在继发性 MN 中，LN以IgG1为主在IgG的4个亚型,IgG 4主要是通过替代途径激活补体,而不能激活经典途径,肾小球局部一般只有C3沉积,而没有C4、C1q沉积。IgG1则不同,它既可以激活补体经典途径,又可以激活补体替代途径,这也就造成了的免疫病理表现。 MN无肾小球外沉积,若发现肾小管基膜上IgG沉积要注意排除自身免疫性疾病。 三、影响预后的因素？ 395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%，进一步随访其中60% 的发展为NS，NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。 我们观察的35例患者中,NS占67.3%，进入SRD均为NS。 Du Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:①所有非NS均未进入ESRD; ②未经治疗的MN中50～60%在10～20年进展至ESRD; ③有30% 的MN可自发缓解，但尿蛋白定量＞8g 时自发缓解的较少。 女性患者自发缓解的可能性大于男性，肾功能进展速度小于男性。 年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。 膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害可影响膜性肾病预后 四、Heymann肾炎模型？ 五十年前,Heymann用肾组织匀浆制作出MN动物模型 阐明靶抗原成分(Megalin)\原位( in situ)免疫复合物\补体C5b-9在局部致组织损伤 中性内肽酶(NEP)是人类足细胞表面的一种膜蛋白,2002年携带NEP突变基因的孕妇,体内缺乏NEP,她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程中,母体将产生针对胎儿体内NEP的抗体,通过胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的NEP进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和大量蛋白尿的产生 五、M型磷脂酶A2受体(PLA2R)？ 2009年7月新英格兰医学杂志报道,PLA2R是存在于正常足细胞表面的膜蛋白. 在IMN患者血循环中能检测到抗-PLA2R自身抗体。 该研究观察了37例患者,该抗体的检出率高达70%。 该抗体属IgG 4型,其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相关性。 足细胞上 PLA2R是人类 MN免疫损伤的靶抗原。 针对足细胞自身抗原产生的自身抗体（主要是 IgG4),与相应抗原相结合，形成抗原抗体复合物，在GBM 上皮侧沉积 ,继而激活补体形成膜攻击复合体 C5b-9，C5b-9 插入足细胞膜使足细胞活化。 PLA2R问题？ PLA2R的发现对MN的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物。 目前的工作对是什么因素导致了足细胞上PLA2R抗原决定簇暴露成为自身抗原? 抗-PLA2R又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答。 隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗? 第 1 个月:静脉滴注甲泼尼龙(1g),每日1次，连用3d,然后 口服甲泼尼龙(0.4 mg