非小细胞肺癌靶向治疗进展何桂芬.ppt

非小细胞肺癌靶向治疗进展 上海复旦大学肿瘤医院 何桂芬 概 述 非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥了极其重要的作用，经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意义的成就，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案的规范。?例如2003年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa）用于紫杉醇／顺铂治疗后晚期NSCLC的治疗；erlotinib（Tarceva）在2004年11月FDA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2006年NCCN也作了同样的推荐；紫杉醇／卡铂方案基础上联合bevacizumab（Avastin，贝伐单抗）能提高疗效，2006年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选择；在我国YH-16（Endostar）联合长春瑞宾／顺铂化疗也通过了SDA的审批。  （一）分子靶点： 1．细胞信号靶点：细胞表面受体（EerB 受体家族、c-kit、胰岛素样生长因子受体、整合素）；细胞内因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）；核转移蛋白因子（激素样受体如雌激素、雄激素受体、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。 2．细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性激酶等。 3．凋亡靶点：Bcl-2， NF-kB， p53， TRAIL， Fas等。 4．诱导分化靶点：维甲酸， 维生素D核激素受体。 5．肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子aVB3， 新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。 6．转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。 7．细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮细胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。 8．其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，热休克蛋白Hsp-90。  （二）靶向治疗的主要作用方式 1．单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而竞争性地阻断信号通路的传导。 2．采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。  分子靶向药物 一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物 二、抗肿瘤新生血管药物 一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物 1、Iressa （Gefitinib) ??? Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。??? 以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床肿瘤学大会（ASCO）上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗NSCLC结果，入组的44例中，39例为腺癌，33例为非吸烟者，有效率为54.5%， 疾病控制率为75%；另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好，客观有效率13%，疾病控制率30%； Iressa的特异性的标靶人群 2004年，美国哈佛医学院发现EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的敏感性较差，但这类细胞对吉非替尼的敏感性较无突变的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGFR 19-21外显子的缺失突变与Iressa的疗效相关，例如在Lynch等的结果表明Iressa治疗有效组中89%（8／9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸结构域突变，而治疗无效组没有患者（0／7）存在突变（P＜0.001）。同样的结论在2006年ASCO上被中国的吴一龙教授在中国人群中证实：有EGFR突变的吉非替尼治疗缓解率高，生存期长。日本的研究发现：EGFR的突变较之于基因拷贝数更具临床预测价值；进一步研究揭示外显子19的突变较之于外显子21的突变与疗效的相关性更高 2、Tarceva (OSI-774， e