(南昌2007.4)手性药物的基本概念.ppt

手性药物的基本概念与甘草酸的同分异构体研究 福建医科大学附属第一医院 王长连 wcl@ 内容提要 立体化学基本概念 旋光性与分子结构的关系 手性药物对映体在药理学上的差异 甘草酸的同分异构体研究 动物试验 立体化学基本概念旋光异构体研究的先驱者 旋光性与分子结构的关系 当时Pasteur提出两个重要概念 对映异构现象是由于分子中原子在空间的不同排列而引起的； 左旋体和右旋体分子中原子在空间的排列是实物和镜像的关系。 手性碳原子C* 分子中连有四个不同原子或基团的碳原子。 乳酸的二个对映异构体 手性------物体和它的镜像不能重合的特性。 手性分子------凡与其镜像不能重合的分子叫手性分子。 对映异构------分子式、构造式相同而构型互呈镜像对映关系的立体异构。互为手性的分子是一对对映异构体。 具有对称中心的化合物是非手性的，它没有对映异构体和旋光性。 一个分子既无对称面也无对称中心，一般可初步判断它是一个手性分子，有对映异构体和旋光性。 手性药物(Chiral Drugs) 指含有手性因素的化学药物的立体异构体，包括对映体和非对映体异构体。 已成为世界上药物研究的一个新的热点。 1992年美国FDA发布的有关手性药物的指导原则。该原则要求对于含手性中心的药物必须测定每一个对映体的活性强度、质量及纯度。 1960年代 手性药物事件 R型异构体 具有很好的镇静作用， S型异构体及代谢产物 却有很强的胚胎毒素 和致畸作用。导致 1.2万个海豹畸形儿 出生。 2001年诺贝尔化学奖获得者 三位获奖科学家的贡献 找到了立体选择性合成的方法和催化剂， 可以高效快速地合成一种手性分子而不生成另一种。 为开发具有新特性的分子和物质开创了一个全新的领域。 目前人们已根据他们的研究成果研制出了抗生素、消炎药和心脏病药等许多药物。 与手性技术有关的论文发表 2003年超过4400篇， 是1994年1300多篇的3倍还多； 1994-2003，共计241073篇。其中 立体选择性或不对称合成占 72% 手性源和拆分 18%， 生物不对称方法 10%。 （Chemical Abstracts Service） 手性药物销售额 按1998年的统计，全球最畅销的500种药物中，以单一异构体销售的手性药物占其总销售额的52％； 1998年销售额已达到964亿美元； 2000年的销售额为1330亿美元； 估计在2008年即将达到2000亿美元。 手性药物的作用模式 手和手套 (一)手性药物对映体在药效上的差异 1.药物的药理作用仅由一个对映体产生 甲基多巴（methyldopa） 酮咯芬（ketoprofen) ——均为(S)-异构体有活性. 2.两个对映体药性相反，互为拮抗。 巴比妥酸一个对映体致兴奋， 而另一个则具有镇静作用。 哌西那多（picenadol）新型苯哌啶类镇痛药。 (+)-异构体为阿片受体激动剂，活性与吗啡相当； (-)-异构体为阿片受体的拮抗剂， 活性约为纳洛酮的1/10。 (一)手性药物对映体在药效上的差异 3.一种对映体有治疗作用或对映体有不同作用 （1）对映体之一具有毒副作用 羟丙哌嗪（镇咳药）和氯胺酮（麻醉药） 两药中枢副作用主要由(R)-对映体所引起的， 而(S)-对映体则几乎无此副作用，因此前者(S)-对映体已作为镇咳药上市。 (一)手性药物对映体在药效上的差异 4.以消旋体给药对药效无影响或对用药有 利 （1）两个对映体的药理作用不同，但合 并用药有互补性 利尿药茚达立酮(indacrinone) R- 有利尿作用，但增加血中尿酸水平 S- 无利尿作用，却可以促尿酸的排泄 故常以 S：R = 1：8 给药。 （2）对映体的药理活性没有明显差异 扑尔敏是外消旋药物， 虽然有一对对映体， 但二者具生物等效性， 故拆分意义不大。 (二)手性药物对映体在药代动力学上的差异 1.吸收 被动吸收:与立体结构无关。 主动吸收：由于对映体的空间构型不同， 与细胞膜载体结合的速率和程度也就不 同，造成某些药物的对映体在口服吸收上的差异。 多巴、氨甲喋呤等药物口服生物利用度，S-对映体较R-对映体大大提高。 2．分布 手性药物对映体与血浆蛋白和组织蛋白的结合力或亲和力不同造成了手性药物分布的对映体