人工合成抗菌药20010-5.ppt

* * * * * * * * LOGO (1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。 (2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。  (3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用. (4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用 [原理] LOGO [临床应用] 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒[不良反应]  一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治. LOGO 【耐药性】 细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于： ①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。 ②某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。 ③细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。 LOGO 第四节 硝基呋喃类 呋喃妥因(呋喃坦啶) 口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染[不良反应] 胃肠道反应,少数可出现外周神经炎和溶血性贫血呋喃唑酮(痢特灵) 口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * LOGO LOGO 药理学教研室 周玖瑶 LOGO 喹诺酮类药物概述 药理作用 抗菌作用机理 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 代表药物及其应用 LOGO 喹诺酮类药物概述 Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用合成抗菌药 第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用； 第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。 LOGO 第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。 第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。 LOGO 【药理作用】 Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE。 第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。 第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。 LOGO 第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。 第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。 LOGO 【抗菌作用机制】 Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）。 细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成 DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。 LOGO DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。 Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。 LOGO LOGO 近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌