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抗菌药物合理应用的几个问题 sw
抗菌药PK/PD理论的产生背景 近十多年来,人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果,常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 一个全新的抗菌药PK/PD理论呈现在我们的面前。 临床药理学中两个重要组成部分 药代动力学(Pharmacokinetics,PK):研究抗菌药的吸收、分布、代谢和清除,决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程,这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD):研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系,对于抗菌药物而言,研究抗菌活性变化的时间过程,与临床疗效有着直接关系,它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法,为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。 抗菌药物的PK参数 抗菌药物的PK主要研究抗菌药物在体内的浓度变化及其与时间的关系,主要参数包括: 生物利用度(F) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 这些参数主要反映了药物浓度在人体内的变化规律,即反映量-时关系。 抗菌药物的PD参数 治疗窗:抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域。应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度,最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度,而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。 对于某些G-菌,其MIC值要求很高血药浓度,只有在感染灶附近用药才能达到其浓度。 抗菌药物的PD参数 抗生素的敏感性:或称敏感株,通用指给予治疗量后,使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。 最小抑菌浓度(MIC):在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中,标准的微生物接种物孵育过夜(16-20小时),无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。 抗菌药物的PD参数 最低杀菌浓度(MBC):在肉汤中孵育过夜后,微生物集落计数下降了原来值的99.9%;即,使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。 有的抗生素,尤其-β内酰胺类(在其对G-球菌起作用时)和喹诺酮类,在一定浓度时表现出最佳治疗效果,而当浓度提高时,杀菌作用反而下降。 抗菌药物的PD参数 耐受性:当一种微生物其MBC超过MIC的16倍或更多时,这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。 抗菌药物的PD参数 抗生素后效应(postantibiotic effect ,PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后,在洗去抗菌药的情况下,数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短,亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用,故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G+球菌,所有抗生素都有PAE 对于G-菌,干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌,但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长 抗菌药物的PD参数 抗菌素后白细胞活性增强效应(,PALE) 在一些抗菌药物的作用后,白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强,这可以看作是另一种形式的抗生素后效应,表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强,这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因,产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE,氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时,通常可使PAE延长一倍(对于G-菌),但白细胞对PAE小的抗生素,如β-内酰胺类未见明显的增强效果 抗菌药PK/PD分类的依据(药效动力学参数): MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂 通常抑菌剂均有较高的MBC/MIC,如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 通常杀菌剂的MBC/MIC比值较低,如喹诺酮类,β-内酰胺类。 PAE和PALE可判断抗菌药的持续效应 根据药效学和药动学制订给药方案 时间依赖型:抗菌作用与细菌暴露于抗菌药物的时间密切相关。其Cmax相对不重要,而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要,如β内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间,即TMIC为50%~60%时杀菌率最高,不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要每日多次给药,或持续滴注,以维持MIC在间隔时间的50%~60%内。但应注意,当药物浓度在MIC的4倍以上时,即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量,还会导致全身性不良反应和耐药机率增加。 根据药效学和药动学制订给药方案 浓度依赖型:一定范围内浓度越高杀菌力越强,对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度。临床上可以通过提高Cmax来提高疗效,但不能超过最低毒性剂量。如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为:Cmax/MIC之比值8~1
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