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微管蛋白活性抑制剂研究进展 卢克刚 2003/6/24 内容： 摘要 关于微管 微管蛋白活性抑制剂的功能 介绍三类微管蛋白活性抑制剂 总结 摘要： 由微管蛋白聚集而成的微管是组成纺锤体的主要成分.微管蛋白聚集或微管解聚的抑制将导致细胞有丝分裂中止.很多化合物通过结合在微管蛋白的CLC部位或VLB部位而抑制其聚集;少数化合物通过抑制微管的解聚而使细胞有丝分裂中止.本文着重讨论了化合物结构和活性的关系以及新的抑制微管活性化合物.大多数微管活性抑制剂都是抗肿瘤活性化合物. 关于微管： 微管的作用和功能： 微管构成细胞的骨架,维持细胞形态,固定和支持细胞器的位置. 它也是纤毛、鞭毛、中心粒、基体的基本结构成分,参与细胞收缩、伪足运动及细胞内物质运输. 细胞质中微管在细胞分裂前期解聚重组成纺锤体,纺锤体在细胞的有丝分裂过程中对染色体的移动及子核的分裂起着非常重要的作用. 微管蛋白活性抑制剂的功能： 与微管作用,抑制微管聚合,使纺锤体不能形成,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期。 促进微管聚合,抑制微管解聚而抑制细胞分裂. 迄今为止,已发现大量的化合物能影响微管系统而干扰细胞分裂.其大多数能与微管蛋白结合,其中秋水仙碱(ＣＬＣ)和长春碱(ＶＬＢ)在微管的生化研究以及它们在细胞内功能的研究中是两个典型的化合物,它们都能可逆地和微管蛋白结合,形成微管蛋白-药物复合物而抑制微管蛋白的重组,但它们在微管蛋白上的结合部位是不同的,ＣＬＣ,ＶＬＢ和微管结合的部位分别称作ＣＬＣ部位和ＶＬＢ部位. 三类天然和合成的化合物 第一类是和微管在ＣＬＣ部位结合的化合物。 第二类在是和微管在ＶＬＢ部位结合的化合物。（它们都是通过抑制微管的重组而干扰细胞的分裂） 第三类是通过促进微管的聚合、抑制微管解聚来干扰细胞分裂的化合物. 　结合在秋水仙碱(CLC)部位的化合物 1.秋水仙碱(colchicine)及相关化合物 2.鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和类似物 3.喜树碱(combretastatins,CBS) 它的一些天然或合成类似物 抑制微管聚集的活性比秋水仙碱高.Ｘ 射线结晶学分析表明,一些高活性类似物的两个芳环不在同一平面.有的低活性化合物的三个环固定在一个平面上. 4.环木酚素(cyclolignans) 结合在长春碱-美登木素(VLB-MAY)部位的化合物 1.长春碱(vinblastine)和它的类似物 2.美登木素(maytansine)及类似物 3.Rhizoxin和它的同系物及衍生物 4.phomopsin A和Dolastatin 10 抑制微管解聚的化合物: 1.紫杉醇(taxol)及类似物 2.(+)-Discodermolide 总结： 从天然产物中已得到了多种微管活性抑制剂,尤其是最近几年,从海洋生物中分离出了一系列结构多样的抗有丝分裂化合物。 对其中一些化合物的结构 活性关系及与微管作用机理作了一定的研究.总的来看,结合在CLC部位的化合物其结构在立体化学上较为简单,而结合在VLB-MAY部位化合物其结构非常复杂,有许多手性中心. 谢 谢！ * * 微管 微管蛋白 管辅助蛋白 α β MAP1 MAP2 Tau蛋白 分子量均为55000 α和β蛋白亚单位 10nm 25nm 在Ｃ环修饰的类似物中,脱甲氧基或脱甲基都将降低活性,然而,在C10位的硫甲基或烷基类似物则显示出高的活性,C10位的卤代、烷基化、烷氧基化和氢化的化合物也能抑制微管的聚集. 表明,C10位的功能基团在秋水仙碱类似物和微管蛋白结合过程中的重要性. 10 C4或C5位的羟基和C 4位的甲氧基对活性影响较大, 大基团的4位取代物能改变它的抑制机理,从对微管的抑制变成对ＤＮＡ局部异构酶Ⅱ的抑制. 4 对多种人肿瘤细胞都有细胞毒性特别是austrobailignan-1活性最强, 2,3 -顺-γ-内酯的auxtrobailignan-1转变成反式-γ- 内酯auxtrobailignan-2活性降低,说明环木酚素的立体化学结构对其抗肿瘤活变成反性是非常重要的.它们都能抑制微管的聚集,且和其细胞毒性有非常好的相关性,和微管的作用类似于鬼臼毒素. 和微管蛋白的尾端结合抑制微管的形成,从而使细胞的有丝分裂停止在Ｍ期. 但对这些化合物结构修饰的研究相对较少.C 4位乙酰基的去除或被其它酰基基团取代;改变 23位的酯;C-4′位的脱羟基;转变成3′,4′环氧化物等结构修饰方式对活性都没有太多影响 4 23 4′ 从微生物中分离出了类似物和其它美登木碱.对不同的MAY的衍生物的细胞毒性进行了研究,它们主要是和微管相互作用.在微管上,它们的结合点和VLB一致.当C3位的酯基团,