偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计80322642.docVIP

《制药工程原理与设备课程设计沸点：168℃ 化学结构式： 1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献 1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献 本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。 维生素A的化学结构式为： 维生素A药理作用 维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。其主要生理功能包括:（1）维持正常视觉；（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。 偕二亚膦酸二乙酯药理作用 偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。偕二亚膦酸二乙酯具有毒性和刺激性，接触材料后会产生哮喘样症状可能持续数月甚至数年。这可能是由于暴露于高浓度和高度刺激性化合物被称为反应性气道功能障碍综合征（RADS）。偕二亚膦酸二乙酯刺激眼睛，呼吸系统和皮肤，可引起呼吸道刺激等一系列身体的反应，并引起进一步的肺损伤。蒸气吸入可能引起困倦和眩晕，伴有嗜睡，警觉性降低，反射消失和缺乏协调。在较高温度下吸入会增加危险。高浓度气体/蒸气吸入肺部造成刺激与咳嗽和恶心，中枢神经抑郁症伴有头痛和头晕，反射，疲劳。 1.2.2偕二亚膦酸二乙酯技术文献 二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应， 合成M D P 四烷基酯是常用的方法。收率可达90 % 以上， 缺点是原料成本较高，且反应温度较高. 同亚磷酸三烷基酯相比， 亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便， 可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备M D P 四乙酯， 但收率不高。亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备M D P 四乙酯的方法， 二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得， 但反应时间过长( 14 天)。重复Horim 等的实验， 发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。 亚甲基二膦酸四乙酯的合成方法一 将17.25g(0.75mol)金属钠溶于225mL无水乙醇中,室温搅拌lh后,减压蒸去乙醇,残余物中加入170mL无水二氯甲烷和103g(0.75mol)亚膦酸二乙酯（实验室由三氯化磷与乙醇和氨气制得）,加热至35-40℃,搅拌4d,冷至室温,加入200mL水,分出有机层,水洗(100mL)2次） +2 方法二 亚甲基二磷酸四乙酯的合成，也可以采用先合成亚甲基二磷酸（MDP），后酯化的方式，不过工业生产中工业酯化工序较多且造价高，对此次工艺设计要求不适用。 结合以上路线的描述与分析，我们选取的是方法一，但工业生产与实验室合成有所不同，需要更多的是考虑安全和经济因素。因此，直接购买投加乙醇钠乙醇溶液和亚磷酸二乙酯作为原料进行工业化生产。流程如下： +2 其中亚膦酸二乙酯钠盐到亚甲基二膦酸四乙酯分两步进行： 1. 2. 2 工艺流程图设计 3 物料衡算 3.1 甘特图 批次 第一批 第二次 第三批 开始时间 0 44 88 钠盐合成 6 6 6 保温反应1 38 38 38 保温反应2 48 48 48 降膜蒸发 12 12 12 精馏 6 6 6 (详见工艺时间安排) 3.2 物料衡算 本次设计的生产任务为：100t/a偕二亚膦酸二乙酯。根据偕二亚膦酸二乙酯合成反应实验室实例及工业化的具体要求得知，反应不采用连续操作，需分批操作。 该生产过程可以分为五步，第一步是钠盐反应，由乙醇钠和亚磷 酸二乙酯合成亚磷酸二乙酯钠盐，减压蒸馏回收副产物乙醇；第二步 为保温反应，第三步是亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷反应生成偕二磷 酸酯；第四步为降膜蒸发操作，去除杂质；第五步为精馏。每步的工 艺时间安排为： 钠盐合成（6h） 保温反应1（38h）保温反应2（48h） 降膜蒸发（12h）精馏（6h）。每天安排三班工人，24小 时生产，偕二亚膦酸二乙酯的批产量为：0.625t/批。查资料可知， 降膜蒸发的损耗约为4%，精馏损耗为0.543%，所以每批次反应制得 的偕二磷